바이오텍 대장주 중 하나인 Biogen의 2분기 실적발표가 있었습니다. 컨센서스를 상회하는 실적발표와 업사이드 가이던스로 4.9% 급상승했는데요, 내용은 아래와 같습니다.

EPS가 크게 증가했는데 이는 2018년 2분기 때 일회성 지출이 많아서 생긴 기저효과로 볼 수 있습니다.

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매출이 8% 증가한 가장 큰 요인은 다발성 경화증 치료제 Tecfidera의 매출 증가인데요, 자세히 뜯어보면 내용이 그리 좋지 않아 보입니다.

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Biogen의 매출은 대략 Tecfidera를 필두로하는 다발성 경화증 치료제가 약 60~70%, SMA 치료제 Spinraza가 약 15%, 로슈에서 받는 수수료 (Ocrevus, Gazyva, Rituxan) 매출이 약 20%, 그리고 나머지가 4-5% 입니다. 이중에 매출 비중이 제일 높은건 Tecfidera 이지만, Tecfidera는 2013년에 출시되서 2016년 경부터 매출 증가세가 둔화되고 있고, 소송결과에 따라 2021년부터 복제약 진입이 가능한 상태입니다. 그리고 시장에서 Ocrevus에게 밀리고 있기도 합니다. 이런 Tecfidera가 2017년 2분기에 기록했던 분기당 최대 매출 기록을 경신하는 깜짝 매출을 기록한 것이 이번 어닝 서프라이즈의 주 요인입니다.

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하지만 Biogen의 미래에 정작 중요한건 Spinraza 매출 증가입니다. Spinraza는 2016년 출시 후 경쟁없이 시장에서 독주하고 있었고 아직 특허만료까지 많이 남았기 때문에 Biogen 입장에선 매출이 더 올라줘야 합니다. Biogen 으로서는 Tecfidera, Spinraza의 뒤를 받쳐줄 신제품 출시 계획이 당분간은 딱히 없는 상태입니다. 이와중에 지난 5월에 Novartis의 유전자 치료제 Zolgensma가 FDA 승인을 받으면서 매출 둔화 위기에 몰렸습니다. 지난주 Novartis의 실적발표 때 Zolgensma의 매출은 공개되지 않았지만 컨콜에서 CEO가 보도와는 달리 보험사들과 협의가 잘 되고 있고, 첫 환자가 이미 시술을 받았다고 발표한 바 있습니다. Spinraza의 이번 분기 매출은 전년동기 대비 15% 성장했지만 이전 두 분기의 42%, 30%의 매출성장과 비교하면 크게 둔화됐다고 볼 수 있습니다. Q/Q로는 오히려 감소했구요. 덕분에 오늘 Biogen 주가는 올랐지만 Spinraza 제조사인 Ionis는 급락했네요. 다음 분기 Spinraza의 매출 추이가 주목해야할 부분입니다.

의약품의 형태 (modality)는 오랜 기간 화학합성물질인 small molecule이 주류를 이루다가 80년대부터 항체, 재조합 단백질, 유전자 클로닝 등의 기술이 발전하면서 차츰 항체 및 항체 변형 재조합 단백질들이 많이 사용되기 시작했고, 최근에는 유전자 치료, 세포 치료 등 다양한 방식이 사용되고 있습니다. 렇지만 주류는 크게 small molecule과 항체라고 할 수 있을 것 같습니다. Small molecule은 생산비용이 적게 들고 세포내 침투, 혈액 뇌 관문 (blood brain barrier)의 침투가 가능하지만 반감기가 짧고 타게팅하는 단백질의 효소 활성부위에 결합해 효소 작용을 방해하는 방식이 아니면 약으로 사용되기가 쉽지 않다는 단점이 있습니다. 반면 항체의 경우는 반감기가 길지만 뇌, 세포내 침투가 쉽지 않아서 주로 세포 표면에 존재하는 단백질을 타게팅하는데 사용이 됩니다.

지난 5월 ASCO에서는 오랜 기간 암연구자들이 타겟하고 싶었지만 할 수 없었던 KRAS에 대한 Amgen의 첫 임상시험 결과가 발표되서 화제가 된 적이 있습니다. 이처럼 최근에는 그동안 기존의 의약품 형태로는 타겟팅이 불가능 (undruggable)하다고 알려진 단백질들을 대상으로한 새로운 의약품의 형태들이 개발되고 있습니다. 대표적으로 단백질 대신 RNA를 타게팅하는 방식인 anti-sense RNA, siRNA 등이 있고 Ionis, Alnylam, Sarepta 등에 의해 이미 의약품으로 개발되서 판매가 되고 있습니다. 또, RNA splicing을 타겟팅하는 small molecule의 스크리닝 플랫폼을 가지고 있는 신생 비상장 기업 Skyhawk Therapeutics는 설립 1년도 되지 않아 대형 제약사 다섯군데와 라이선스 딜을 맺는 뜨거운 기업이 되어 있기도 합니다. 이 글에서 소개하려는 방식은 세포에 자연적으로 존재하는 ubiquitin-proteasome system (UPS)라는 단백질 분해 시스템을 이용하는 방식을 개발하는 기업 Arvinas입니다.

살아있는 세포는 끊임없이 단백질을 만들고, 오래된 단백질은 분해가 되고 재활용되는 과정을 반복합니다. UPS는 이처럼 오래되거나 제대로 만들어지지 않은 단백질을 분해하는 세포내 기작입니다. 아래 그림에서처럼 단백질에 E3 ligase라는 효소에 의해 ubiquitin (Ub)이라는 꼬리표가 달리게 되면 이 꼬리표가 달린 단백질은 26S proteasome에 의해 분해가 되게 됩니다.

출처: https://www.cullgen.com/technology

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2001년 Caltech과 Yale의 연구진은 E3 ligase에 결합하는 부위, 분해하고 싶은 단백질에 결합하는 부위, 그리고 그 둘을 이어주는 링커 등 세 부위로 구성된 small molecule을 개발하는데, 이를 PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera)이라고 명명했습니다.

출처: http://ir.arvinas.com/static-files/a81094d3-1daf-4859-b87c-314b9f878652

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이 PROTAC 시스템을 이용해서 새로운 의약품을 개발하려고 하는 회사들 중 하나가 Arvinas입니다. 아래 그림에서 처럼 PROTAC이 E3 ligase과 타겟 단백질에 결합하면 E3 ligase에 의해 꼬리표가 달리게 되고 꼬리표가 달린 타겟 단백질은 proteasome에 의해 분해가 됩니다.

출처: http://ir.arvinas.com/static-files/a81094d3-1daf-4859-b87c-314b9f878652

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이 방식의 특징은 이론적으로 우리 몸에 존재하는 어떤 단백질도 타겟팅할 수 있다는 점입니다. 기존의 small molecule이나 항체가 지닌 단점을 극복할 수 있게 된거죠. 그러면서도 의약품 자체는 small molecule 이기 때문에 siRNA, AS RNA 등이 지닌 딜리버리 문제, 제조 비용 문제 등에 대해서도 잇점을 지니고 있습니다.

출처: http://ir.arvinas.com/static-files/a81094d3-1daf-4859-b87c-314b9f878652

이 시스템이 지닌 또다른 장점은 high affinity가 필요 없다는 점입니다. 보통 small molecule 의약품을 만들기 위해서는 타겟에 대해 low nanomolar ~ picomolar대의 강한 affinity가 필요합니다. 보통 small molecule은 타겟 이외에도 원하지 않는 타겟에 대한 비특이적 결합이 흔하기 때문인데요, affinity가 강해야 낮은 용량으로 투여를 했을 때도 부작용 없이 효능이 나타나게 됩니다. 그런데 PROTAC의 경우 매우 낮은 affinity를 지닌 경우에도 타겟 단백질의 분해가 잘 일어나고, 여러 비특이적 결합이 일어나지만 실제로 분해되는 단백질의 수는 그리 많지가 않습니다 (아래 두번째, 세번째 그림 참조). 또한 세포내로 들어간 small molecule은 타겟 단백질이 분해되도 같이 분해되지 않고 재사용될 수 있기 때문에 낮은 농도의 투여로도 충분하다고 합니다.

출처: http://ir.arvinas.com/static-files/a81094d3-1daf-4859-b87c-314b9f878652

제가 조사한 바로는 PROTAC 시스템을 이용해서 신약을 개발중인 회사는 모두 다섯군데가 있습니다. 이중 상장 기업은 Arvinas가 유일합니다. 다섯개의 기업이 사실상 모두 동일한 시스템을 사용하는 것으로 보이는데요 (Arvinas를 제외하면 모두 비상장이라 자료가 많지 않습니다), 이중 PROTAC 이라는 트레이드 네임을 유일하게 사용하는 회사가 Arvinas 입니다. 최초로 시스템을 개발한 Yale의 과학자가 설립하면서 학교로부터 기술을 라이선스아웃해서 가능했습니다. 아마도 다른 회사들의 시스템은 조금씩 다른 부분이 있으리라고 봅니다. 흥미롭게도 아직 초기 단계임에도 불구하고 중국계 자본 냄새가 강하게 나는 Cullgen을 제외한 네군데 회사가 이미 대형 제약사들과 라이선스 계약을 맺고 있습니다. Roche는 Arvinas, C4 두군데와 계약을 맺었네요.

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C4와 Cullgen은 아직 파이프라인이 공개가 되어 있지 않고, 나머지 세 회사들의 파이프라인을 보면 아래와 같습니다. Arvinas의 리드 후보 ARV-110이 임상 1상에 있는 것을 제외하면 나머지는 모두 전임상 단계라 아직은 이 기술이 원하는대로 작동하는지 인체에서 증명된 적은 없습니다.

Arvinas 파이프라인

Nurix 파이프라인

Kymera 파이프라인

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Arvinas의 파이프라인을 보면 후보물질의 타겟이 androgen receptor, estrogen receptor, tau 등 굳이 PROTAC을 사용하지 않아도 되는 타겟들인데요, 사실 이점이 좀 의아하기는 합니다. 하나 정도는 기존에 잘 알려진 질병 타겟을 대상으로 임상에서 PROTAC 기술의 유효성을 증명하는 용도로 선택됐다고 볼 수도 있겠지만, 가장 앞서있는 세 후보물질의 타겟이 모두 기존에 잘 알려져있거나 의약품이 이미 개발되어 있는 타겟인 점은 좀 꺼림직 합니다. 사실 이점 때문에 아직 구경만 하고 있습니다.

새로운 형태의 의약품을 개발한다고 모두가 성공하는 것은 아닙니다. siRNA를 개발하는 회사들 중 Alnylam은 성공하고 있지만 Arrowhead, Dicerna, Silence, Arbutus 등은 지지부진 하고 있습니다. AS RNA를 개발하는 회사들 중에도 Ionis는 성공하고 있지만 WAVE는 좀 헤메고 있습니다. PROTAC 기술을 사용하는 회사들 중 어떤 회사가 성공하게 될지는 잘 모르겠습니다. 아직은 많이 이르니 좀 더 지켜봐야겠죠.

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2016년에도 두번의 큰 갭하락이 있었습니다. 두번 모두 지난 금요일과 동일한 이유였습니다. 잠정 매출이 예상치보다 적게 나온 것. 그나마 이번에는 주력분야라 할 수 없는 consumer genomics와 microarray의 매출 부진이 주 요인이었지만, 그당시에는 주력인 시퀀싱 기기의 매출 부진이 원인이었습니다. 하지만 아래 주가와 지금의 주가를 비교해보시면 아시겠지만 결과적으로는 매수 기회만 제공한 셈이 되버렸습니다. 개인적으로 이번에도 마찬가지일 거라고 봅니다.

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원래는 Weekly Biotech Review에 포함시키려고 했는데 쓰다보니 좀 길어져서 따로 포스팅을 마련했습니다. AbbVie가 Allergan을 $63B에 인수하기로 했다는 기사를 처음 보고 든 생각은 “왜? 왜 하필 Allergan?” 이었습니다. 좀 뜬금없고 맥락없다 느꼈는데 아마도 많은 분들이 비슷하게 느끼지 않으셨을까 싶네요. 처음엔 “AbbVie가 J&J나 Roche가 되고싶나?’ 이런 생각도 잠깐 들었습니다. 근데 아무리 봐도 그건 좀 아닌 것 같았습니다. 그럴려면 새로 들어가고 싶은 각 분야에서 똘똘한 놈들을 따로 따로 사와야죠.

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느낌을 비유하자면 올스타브레이크 앞두고 플레이오프 컨텐딩이 간당간당한 팀이 내년 FA 앞두고 있는 전성기가 지나 마지막 불꽃을 태우고 있는 노장 투수 하나를 거금들여 사온 느낌이었습니다. 거기에 트레이드 조건으로 별 가망성 없는 유망주들까지 덤으로 끼워서 말이죠. Allergan이 피부질환 쪽 포트폴리오를 매각한 이후로는 어차피 양사간 포트폴리오상 공통점도 별로 없고, Allergan의 파이프라인에 기대감도 별로 없는데, 포트폴리오 고려 안하고 사올 바에는 잘나가는 Vertex (시총 $46B), Alexion (시총 $28B)이나 저평가된 Regeneron (시총 $33B), Biogen (시총 $45B) 중 하나에 더해, 하루 전 매물로 나온 Celgene의 Otezla를 $10B 정도에 사오는 편이 낫지 않나 하는 생각이 들었습니다. 아마도 다른 빅 파마가 이정도 금액을 쓸 생각이라면 그리 했을 듯싶습니다. 근데 한번 계산을 해보면 위에 열거된 회사들의 2018년 매출이 각각 $3.1B, $4.1B, $6.3B, $13B이고 Otezla 매출이 $1.8B였으니 Allergan에 지불한 45%의 인수 프리미엄을 고려하면 어떤 조합을 해도 $63B의 비용으로 Allergan의 $15B 매출에는 미치지 못합니다 (아래 표 참조). 그나마 바이오젠을 인수하면 비슷한 정도의 효율이 나오겠네요. 그래서 제가 내린 결론은 AbbVie는 미래의 파이프라인을 포기하고 Allergan의 당장의 $15B 매출이 필요한 것 같다입니다.

여기저기서 아티클들이 많이 나왔는데 읽어보면 Allergan의 파이프라인에 높은 점수를 주는데는 한군데도 없는 것 같습니다. 키워드는 오로지 “보톡스”와 “현금흐름” 이었습니다. 근데 읽다보니 별로 관심을 두지 않아서 잘 몰랐는데 Allergan의 그동안의 주가 하락 요인이 보톡스 바이오시밀러 시장진입에 의한 것도 있지만 그보다는 경영진 문제가 컸던 듯하더군요. 실제로 보톡스 매출은 계속 늘고 있고 앞으로도 더 늘어날 전망이라고 하네요. Evaluate Pharma에서는 2018년 보톡스 매출이 $3.6B인데 2024년에 $5B정도를 예상하고 있는 것 같습니다. 보톡스의 경우는 트레이드마크로 보호받고 있어서 제조과정의 비밀을 공개할 의무가 없다는군요. 보톡스의 현재 NPV만 해도 인수가의 70%에 달하는 $46B로 잡고 있습니다. 이 전망이 맞다면 AbbVie의 매출 감소가 시작될거로 예상되는 2023년 이후에도 그 감소폭이 많이 줄어들 수 있을듯 합니다. Evaluate Pharma에서 전망하는 2018년과 2024년 매출은 각각 $46B과 $51B 입니다. 휴미라 매출 감소로 2023년 이후 매출이 줄어들 전망과는 조금 결이 다른 것 같습니다. 물론 이대로 될지는 두고 볼 일이겠죠.

한가지 변수는 요즘 깐깐하게 나오는 FTC가 시비를 거는 경우인데, AbbVie와 Allergan 포트폴리오상 공통점이 많지는 않아 가능성은 떨어지지만 미세하게나마 겹치는 부분들이 있습니다. 그런데 AbbVie 입장에서는FTC가 시비를 걸어주면 오히려 고마운게, Allergan의 포트중에는 쓸만한게 별로 없어서 매각해버리는 편이 더 도움이 되지 싶습니다. 선제적으로 FTC를 빌미삼아 매각에 나설 수도 있을 듯 하구요. 제가 생각하는 향후 시나리오는 보톡스 + Humira 매출로 생긴 현금으로 빚 값고, 인수 완료되면 구조조정해서 Allergan 돈 나가는 구멍들 잘라내고 (컨콜 자료에 보면 $2B를 줄일거고 그중에 절반이 R&D라고 했는데, 아마도 그 폭이 더 확대되지 않을까 하는 생각입니다), 어느 정도 정리가 되면 파이프라인 확충을 위한 인수합병에 다시 나서지 않을까 싶네요. 근데 모르죠 Allergan의 파이프라인에 숨겨진 보석이 있을지도 모르는 일이죠.

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어쨌든 저의 결론은 당분간 주가가 크게 상승할 가능성은 쉽지 않아 보이지만 배당컷의 가능성 역시 줄어들었다입니다. 인수발표 당일 16% 폭락하면서 시가 배당률이 6.5% 위로 치솟기도 했는데 대략 시가 배당률 5% 대에서 안착하고 당분간 횡보하지 않을까 싶습니다. 어찌 될지는 지켜봐야겠지요. 한편 Allergan은 최근 회사를 분사할 수 있다는 관계자의 발언이 있었는데요, 분사가 아니라 합병을 하게 되네요. 아마도 AbbVie와의 인수합병 과정에서의 레버리지를 위한 뻥카였던 것 같습니다. 그덕에 주가가 조금 올랐죠. 보아하니 Allergan 주주들이 CEO를 무척 내쫓고 싶어했던 것 같은데 이런 방식은 아니었겠지만 결국 그 바램은 이루어진 셈이 됐습니다. 2015년에 Pfizer가 아일랜드로의 세금 회피 목적으로 Allergan을 $160B에 인수하려다가 무산된 적이 있는데 이에 비하면 AbbVie는 훨씬 싸게 샀습니다. AbbVie는 아일랜드로 세금이전을 하지는 않겠다고 했네요. 아래 표는 Evaluate Pharma에서 예상하는 AbbVie-Allergan 합작 회사의 탑10 파이프라인과 2024년 예상 매출입니다. 파이프라인에서 Allergan 효과는 정말 미미합니다.

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Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) 란?
- Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD, 비알코올성 지방간 질환)은 음주와 무관하게 점진적으로 간에 지방이 축적되는 질병으로 서구식 식생활이 보편화됨에 따라 비만의 증가와 함께 같이 증가하는 만성질환입니다. 미국 성인의 약 25% 정도가 이 질병을 가지고 있을 것으로 추정됩니다. 고지방 음식을 주로 섭취하는 서구에서 보편적인 질병이었으나 아시아 국가들도 도시화가 진행되고 식생활에 변화가 생기면서 점차 증가하는 추세입니다.  

- NAFLD의 악화된 형태가 NASH (한국말로는 비알코올성 지방간염?)로 간에 축적된 지방의 독성에 의해 간세포가 손상되고 염증이 발생하는 단계를 말합니다. NAFLD의 약 25% 정도, 미 성인 인구의 5-10% (리포트마다 다름), 연간 300만명 정도가 NASH 환자일 것으로 추정됩니다.
 
- 손상된 간세포들이 축적되는 것을 liver fibrosis(간 섬유화)라고 하며 NASH는 fibrosis 정도에 따라 5단계 (F0~F4)로 분류됩니다. F0는 NAFLD단계, F1~F3는 NASH fibrosis, 가장 심한 F4를 NASH cirrhosis (간경변)이라고 합니다. 보통 뚜렷한 증상이 없으며 간 조직 검사를 해야 정확하게 판명할 수 있습니다.
  
- NASH로 진단받은 환자의 25%는 적절한 치료가 없으면 10년 이내에 cirrhosis로 발전하며 궁극적으로는 간암으로 발전할 가능성이 높습니다.

- 비만, 신진대사장애 (metabolic syndrome), type 2 diabetes (당뇨병), 심혈관 질환 등과 밀접한 관련이 있습니다.


NASH 시장 조사
- 현재 미국/유럽 보건 당국으로부터 승인받은 치료제 없습니다. 당뇨병 치료제, 비타민 E, fish oil 등이 대신 치료제로 쓰이고 있습니다. NASH cirrhosis의 경우 유일한 치료법은 현재로서는 간이식뿐입니다. 2002년에는 전체 간 이식 환자의 0.53%만이 NASH 환자였으나 NASH 환자의 증가 속도가 빨라 2012년에는 아홉배 증가했으며 2020년까지 간 이식 수술을 받는 가장 큰 요인이 될 것으로 전망되고 있습니다.
 
- 한 마켓 리서치에 의하면 글로발 마켓은 2016년 $618M에서 2026년 $25.3B로 연간 45% 성장할 것으로 전망됩니다. 또 다른 마켓 리서치는 글로발 마켓이 연간 $35B에 이를 것으로 전망하고 있습니다. 대체로 컨센서스는 연간 $20~35B 정도의 마켓이 될 것으로 보고 있습니다. 환자수는 빠르게 증가하고 있지만 치료제가 없는 까닭에 여러 바이오-제약 회사이 시장을 선점하기 위해 치열한 경쟁을 하고 있습니다. 신약 분야에서 대형 마켓은 거의 남아있지 않은데, NASH는 거의 유일하게 치료제 없이 남아있는 대형 마켓이라고 할 수 있습니다.



NASH 치료제의 조건
NASH는 크게 세가지의 구성 요소를 가지고 있습니다.

   a. 간지방지방 축적 (steatohepatitis)      
   b. 염증 (inflammation) 및 세포 손상 (apoptosis)
   c. 섬유질화 (fibrosis)

NASH 치료제는 이 세가지 구성 요소 모두를 관리할 수 있어야 합니다. 위 세가지 요소는 서로 연관되어 있지만 각자가 다른 기제에 의해 발생하기 때문에 현재 제약회사들은 세가지 중 한가지의 기제를 타겟으로 해서 한가지 요소를 치료할 경우 다른 두가지 요소도 같이 치료될 것을 기대하고 있습니다. 아래 그림은 몇몇 신약 후보들이 NASH의 어떤 요소를 타겟하는지를 보여주고 있습니다.

좀 더 복잡한 그림은 아래와 같습니다.

현재 임상실험이 가장 많이 진행되어 있는 몇몇 신약 후보들이 위에 연급된 세가지 구성 요소들 중 임상 2기 결과를 바탕으로 어떤 요소에 효과가 있는지를 요약하면 아래와 같습니다. (*결과 발표)

 
세가지 구성 요소들 중 지방축적 저해는 NASH의 초기 단계의 치료에, 섬유질화 저해는 NASH의 후기 단계의 치료에 필요합니다. NASH가 만성질환이고 뚜렷한 증상이 없어 환자의 자각이 쉽지 않다는 점을 고려하면 섬유질화 저해 효능은 치료제가 반드시 갖추어야할 요소로 생각됩니다.
 
아래 그림은 2018년 6월 현재 NASH 임상실험을 진행중인 약물들과 제약사들의 리스트와 그 진행과정입니다. 막대가 짧을수록 많이 진행된겁니다.

위 그림에서 보듯 수많은 신약들과 회사들이 NASH 시장에 진출하기 위해 임상실험을 진행하고 있습니다. 그중 임상 3기와 임상 2b기를 진행중인 회사들을 간략히 살펴보겠습니다.

임상 3기를 진행 중인 회사들
현재 대형 제약사인 Gilead Sciences, Allergan과 중소형 제약사인 Intercept Pharmaceauticals, Genfit 등 모두 네개의 회사들이 임상 3기를 진행중입니다. 최근에는 Madrigal Pharmaceutical, Galectin Pharmaceuticals, Galmed Pharmaceuticals등이 임상 2기 결과를 발표하고 임상 3기를 시작하기 위한 준비중에 있습니다. 임상 3기 결과는 Intercept Pharmaceauticals가 가장 먼저 발표할 것으로 예상됩니다. 중소형 제약사들의 경우 대체로 매출이 없거나 있어도 적자이기 때문에 자금 압박이 있습니다. 중소형 제약사들의 경우 간단하게 매출, 지출, 현금성 자산 보유량도 같이 보면 좋을 것 같습니다.
 
1. Intercept Pharmaceuticals (ICPT)
Ocaliva는 신약으로 2016년에 primary biliary cholangitis (PBC) 라는 질병에 대해FDA 승인을 얻은 commercial stage biotech 입니다. Ocaliva는 현재 마켓에 나와있는 ICPT의 유일한 제품으로 2017년 매출은 $116M 이고 아직 적자 상태의 기업입니다. PBC는 간내 담관 (intrahepatic bile ducts)에 손상이 와서 간에 생기는 만성 질환으로 간경화의 원인이 되는 질병입니다. ICPT는 Ocaliva의 NASH로의 레이블 확장을 위해 임상 3기를 진행하고 있고 현재 레이스에서 가장 선두로 달리고 있습니다. 2017년 매출은 시총의 약 1/20 수준으로 현재 ICPT의 시총에는 NASH 승인에 대한 기대감이 많이 반영되어 있다고 볼 수 있습니다.
 
Market Cap: $2.3B
2018Q1 재정 상태: 3 분기 정도 지탱할 수 있는 현금성 자산 보유

선두 신약 후보: Ocaliva (Obeticholic acid)
작용기제: FXR agonist. 담즙 생산과 포도당, 지방 대사를 조절함. 섬유화는 직접적으로 조절하지 못함.
 
현재 진행 상황: 두개의 임상 3기 실험 진행중
-   NASH fibrosis 환자 대상으로 한REGENERATE study (NCT02548351)는 2019년 상반기 결과 발표 예정.
-   NASH cirrhosis환자를 대상으로 한 REVERSE study (NCT03439254)는 현재 임상 3기 환자를 모집 중.
 
임상 2기 (2b) FLINT study (NCT01265498) 결과: 성인 NASH 환자에 대한 72주 치료 결과 플라시보와 비교해 충분한 약효를 보여 조기 종결 됨. 결과는 2014년 11월 의학지 The Lancet에 발표됨.

부작용: OCA 그룹에서 Dislipidemia와 pruritus가 나타남 (23% vs 6%, p<0.0001).  Dislipidemia는 지방내 콜레스테롤, LDL, HDL의 분포가 달라지는 것으로 약 처방 종료 후 사라짐. 또한 Statin을 함께 처리함으로써 Dislipidemia 방지 가능함 (Phase 2 CONTROL study).
 
ICPT의 Ocaliva는 현재 NASH fibrosis에 대해 가장 먼저 FDA 승인을 받을 것으로 전망됩니다. 하지만  Ocaliva의 큰 문제점은 안전성에 있습니다. 2017년 9월 Ocaliva의 적정 사용량보다 과다 사용한 PBC 환자들 중 19명의 사망이 보고되었습니다. 의사들이 적정 사용량보다 많이 사용해서 벌어진 일이지만 이 일로 주가는 크게 하락했고 지난 2월 FDA의 black box warning이 레이블에 포함되었습니다. PBC의 적정 사용량은 5 mg 과 10 mg이고, 현재 NASH에 대해서는 10 mg과 25 mg으로 임상실험을 진행 중입니다. 비록 환자군이 다르지만 PBC에 대해 과다 사용량인 25 mg에 대해 NASH 환자들의 안전성 확보가 중요한 문제가 될 소지가 있습니다.

2. Gilead Sciences (GILD)
C형 간염 치료제, HIV 치료제로 유명한 대형 바이오텍입니다.
Market Cap: $89B

GILD는 대형 제약사들 중 NASH 마켓에 가장 근접해 있는 회사입니다. C형 간염 치료제로 전성기를 구가했던 GILD는 차세대 먹거리로  NASH의 치료제를 개발 중입니다. 현재 가장 앞서 있는 신약 후보는 Selonsertib으로, GILD의 미래를 책임질 신약 후보들 가운데 가장 중요한 후보 중 하나로 꼽힙니다. 
 
선두 신약 후보: Selonsertib (GS-4997)
작용기제: ASK1 저해제. 지방독성에 의해서 간세포가 죽는 것을 막음.
 
현재 진행 상황: 두개의 임상 3기 진행중.
-   NASH fibrosis 환자들을 대상으로 하는 STELLAR-3 (NCT03053050)
-   NASH cirrhosis 환자들을 대상으로 하는 STELLAR-4 (NCT03053063)
두 임상 실험 모두 환자 모집은 끝났으며2019년 초 결과 발표 예정. 결과에 따라 2019년에 NDA 제출 계획.
 
임상 2기 (2b)  ATLAS study (NCT03449446) 결과 (2016.11): NASH fibrosis (stages 3 or 4) 환자들을 대상으로 24주간 치료.

 
(** Note: 각 treatment arm의 N이 10~30으로 너무 적음. 70%의 환자만 biopsy로 데이타를 얻음)
 
Selonsertib은 주 기제가 섬유질화를 억제하는 것으로 지방축적 저해 효과는 크지 않습니다. 이를 보완하기 위해 지방축적을 타겟팅하는 다른NASH 치료제 후보인GS-9674, GS-0976와의 콤비네이션 임상 2기 진행중입니다.
-  GS-9674: FXR agonist, 2014년 Phenex Pharma로부터 $465M에 파이프라인 인수. ICPT의 OCA와 같은 기제의 약물
-  GS-0976: ACC inhibitor. 반감기가 너무 짧아서 하루에 여러 번 복용해야한다는 단점이 있음.
 
따라서 콤보 임상이 성공적이지 못하거나 시간적으로 너무 늦다고 판단할 경우, 캐쉬 보유량이 많은 GILD는 Selonsertib를 보완할 만한 다른 작은 회사를 인수할 가능성이 높을 것 같습니다. 후보로는 ICPT, MDGL, VKTG (세 회사의 신약 후보 모두 지방축적 저해 효과가 큼) 등이 거론되고 있습니다.

3. Genfit SA (GNFTF:OTC)
프랑스 회사로 미국에는 OTC 마켓에 상장되어 있습니다. NASH 치료제인Elafibrano와 더불어 NASH의 진단을 위한 바이오 마커도 개발 중입니다.
 
Market Cap: $0.7B
2017 재정 상태: 4 분기 정도 지탱할 수 있는 현금성 자산 보유. 프랑스는 실적보고를 1년에 한번 하나봅니다.

선두 신약 후보: Elafibranor (GFT505-2127)
작용기제: PPAR α/δ dual agonist. 지방 분해를 촉진함.
 
현재 진행 상황: NASH fibrosis환자들(NAS≥4 with F2 or F3 fibrosis)을 대상으로 임상3기RESOLVE-IT study (NCT02704403) 진행중. 2019년 말에 결과 발표 예정. 결과에 따라 2020년 NDA 제출 계획.
 
임상 2기 (2b) GOLDEN-505 study (NCT01694849) 결과 (2016.2): NASH 환자들을 대상으로 52주간 투약. 초기 분석에 의하면 임상 실험은 실패. 그러나 추후 FDA가 요구하는 새로운 가이드라인에 따른 재분석에서120 mg Elafibranor투여에서 유의미한 NASH resolution 결과를 얻음. Elafibranor반응하는 환자들에 대해 스터디 종료 후 간 조직검사를 통해 NAS 스코어가 2포인트 이상 감소함을 확인했음.

원래primary endpoint

 
새 기준에 의새 기준에 의한endpoint (NASH resolution)

 
부작용: 혈중 크레아틴 수치가 조금 상승하는 이외에는 큰 부작용 없음. 크레아틴은 신장에 이상이 있을 경우 상승함.
 
임상 2기 데이터로 봤을 때 약효면에서 그리 크게 뛰어나 보이지는 않습니다. 일반적으로 사용하는 NASH의 endpoint들 대신 다른 endpoint들을 데이타로 제시해서 다른 신약들의 임상실험 결과와 비교하기도 쉽지가 않습니다. 임상 3기에 있는 회사임에도 불구하고 $1B 미만의 시총인 것으로 보면 시장에서의 기대가 그리 크지는 않은 것 같습니다.