Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) #1 : 네이버 블로그(2018/06/29)

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) 란?
- Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD, 비알코올성 지방간 질환)은 음주와 무관하게 점진적으로 간에 지방이 축적되는 질병으로 서구식 식생활이 보편화됨에 따라 비만의 증가와 함께 같이 증가하는 만성질환입니다. 미국 성인의 약 25% 정도가 이 질병을 가지고 있을 것으로 추정됩니다. 고지방 음식을 주로 섭취하는 서구에서 보편적인 질병이었으나 아시아 국가들도 도시화가 진행되고 식생활에 변화가 생기면서 점차 증가하는 추세입니다.  

(그림출처: 구글)

- NAFLD의 악화된 형태가 NASH (한국말로는 비알코올성 지방간염?)로 간에 축적된 지방의 독성에 의해 간세포가 손상되고 염증이 발생하는 단계를 말합니다. NAFLD의 약 25% 정도, 미 성인 인구의 5-10% (리포트마다 다름), 연간 300만명 정도가 NASH 환자일 것으로 추정됩니다.
 
- 손상된 간세포들이 축적되는 것을 liver fibrosis(간 섬유화)라고 하며 NASH는 fibrosis 정도에 따라 5단계 (F0~F4)로 분류됩니다. F0는 NAFLD단계, F1~F3는 NASH fibrosis, 가장 심한 F4를 NASH cirrhosis (간경변)이라고 합니다. 보통 뚜렷한 증상이 없으며 간 조직 검사를 해야 정확하게 판명할 수 있습니다.
  
- NASH로 진단받은 환자의 25%는 적절한 치료가 없으면 10년 이내에 cirrhosis로 발전하며 궁극적으로는 간암으로 발전할 가능성이 높습니다.

(그림 출처: Diehl & Day, NEJM 2017 377(21),2063)

- 비만, 신진대사장애 (metabolic syndrome), type 2 diabetes (당뇨병), 심혈관 질환 등과 밀접한 관련이 있습니다.


NASH 시장 조사
- 현재 미국/유럽 보건 당국으로부터 승인받은 치료제 없습니다. 당뇨병 치료제, 비타민 E, fish oil 등이 대신 치료제로 쓰이고 있습니다. NASH cirrhosis의 경우 유일한 치료법은 현재로서는 간이식뿐입니다. 2002년에는 전체 간 이식 환자의 0.53%만이 NASH 환자였으나 NASH 환자의 증가 속도가 빨라 2012년에는 아홉배 증가했으며 2020년까지 간 이식 수술을 받는 가장 큰 요인이 될 것으로 전망되고 있습니다.
 
- 한 마켓 리서치에 의하면 글로발 마켓은 2016년 $618M에서 2026년 $25.3B로 연간 45% 성장할 것으로 전망됩니다. 또 다른 마켓 리서치는 글로발 마켓이 연간 $35B에 이를 것으로 전망하고 있습니다. 대체로 컨센서스는 연간 $20~35B 정도의 마켓이 될 것으로 보고 있습니다. 환자수는 빠르게 증가하고 있지만 치료제가 없는 까닭에 여러 바이오-제약 회사이 시장을 선점하기 위해 치열한 경쟁을 하고 있습니다. 신약 분야에서 대형 마켓은 거의 남아있지 않은데, NASH는 거의 유일하게 치료제 없이 남아있는 대형 마켓이라고 할 수 있습니다.



NASH 치료제의 조건
NASH는 크게 세가지의 구성 요소를 가지고 있습니다.

   a. 간지방지방 축적 (steatohepatitis)      
   b. 염증 (inflammation) 및 세포 손상 (apoptosis)
   c. 섬유질화 (fibrosis)

NASH 치료제는 이 세가지 구성 요소 모두를 관리할 수 있어야 합니다. 위 세가지 요소는 서로 연관되어 있지만 각자가 다른 기제에 의해 발생하기 때문에 현재 제약회사들은 세가지 중 한가지의 기제를 타겟으로 해서 한가지 요소를 치료할 경우 다른 두가지 요소도 같이 치료될 것을 기대하고 있습니다. 아래 그림은 몇몇 신약 후보들이 NASH의 어떤 요소를 타겟하는지를 보여주고 있습니다.

(그림출처: Liver_International 2018 Issa_et_al)

좀 더 복잡한 그림은 아래와 같습니다.

(그림 출처: Konerman et al. J. Hepatology 2018)

 

현재 임상실험이 가장 많이 진행되어 있는 몇몇 신약 후보들이 위에 연급된 세가지 구성 요소들 중 임상 2기 결과를 바탕으로 어떤 요소에 효과가 있는지를 요약하면 아래와 같습니다. (*결과 발표)

신약후보	작용기제	회사	단계	지방축적	염증	섬유질화
Ocaliva	FXR agonist	ICPT	3	Yes	Yes	Yes
Selonsertib	ASK-1 inhibitor	GILD	3	No	Yes	Yes
Elafibranor	PPAR-α/δ agonist	GNFTF	3	Yes	Yes	Yes
Cenicriviroc	CCR2/CCR5 antagonist	AGN	3	No	Yes	Yes
MGL-3196	THR-β agonist	MDGL	2b*	Yes	Yes	Yes
GR-MD-02	Galectin-3 inhibitor	GALT	2b*	No	Yes	Yes
Aramchol	synthetic fatty acid/bile acid conjugate	GLMD	2b*	Yes	Yes	Yes

 
세가지 구성 요소들 중 지방축적 저해는 NASH의 초기 단계의 치료에, 섬유질화 저해는 NASH의 후기 단계의 치료에 필요합니다. NASH가 만성질환이고 뚜렷한 증상이 없어 환자의 자각이 쉽지 않다는 점을 고려하면 섬유질화 저해 효능은 치료제가 반드시 갖추어야할 요소로 생각됩니다.
 
아래 그림은 2018년 6월 현재 NASH 임상실험을 진행중인 약물들과 제약사들의 리스트와 그 진행과정입니다. 막대가 짧을수록 많이 진행된겁니다.

(2018년 6월 기준. 그림 출처: http://www.nashbiotechs.com/)

위 그림에서 보듯 수많은 신약들과 회사들이 NASH 시장에 진출하기 위해 임상실험을 진행하고 있습니다. 그중 임상 3기와 임상 2b기를 진행중인 회사들을 간략히 살펴보겠습니다.

 

 

 

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