** 아래는 모두 미국 FDA 기준입니다. 국가별로 제출 서류의 이름이나 기간, 용어 등이 다를 수 있습니다.
 
통상적인 신약 개발 및 FDA 신약 심사, 승인 절차
1. 신약 후보물질의 스크리닝
2.  Pre-clinical Trial: 배양세포 및 동물에서 약효 및 부작용 확인
3.  IND 제출: 임상 실험을 시작하기 전 FDA와 논의를 거쳐 IND를 제출하고 승인을 얻어야 임상 실험을 시작할 수 있음
4.  임상 실험: Phase 1, 2, 3
5.  NDA or BLA제출: 제출 후 8주 이내 결과 통보. 심사하기로 결정난 경우 PDUFA date를 10달 이내에 통보.
6.  AdCom meeting
7.  PDUFA date 이전에 승인 여부 결정
 
 
제출하는 서류 및 심사 진행 과정 관련 용어들
IND (Investigational New Drug): 임상실험 시작 전 신약 후보 물질에 대해 타주로의 운송 및 사람에게 투여하는 것을 승인받기 위해 FDA에 제출하는 서류. 동물실험 결과, 제조 공정에 대한 정보 등이 담김.
 
NDA (New Drug Application):  신약의 판매/마켓팅에 대한 승인을 받기 위해 FDA에 제출하는 신약승인신청서.  IND, 동물실험 및 임상실험 결과가 포함됨.  유사한 신청서로는 기존에 승인된 약의 처방 범위를 넓히기 (label expansion) 위해 제출하는 sNDA (Supplemental NDA)와 제네릭의 승인을 위해 제출하는 ANDA (Abbreviated NDA) 가 있음.  통상적으로 제출 후 두달 이내에 심사할지 여부를 알려줘야함.
 
BLA (Biologics License Application): NDA와 마찬가지로 Biologics 약의 미국내 판매에 대한 승인을 받기 위해 FDA에 제출하는 서류. Biosimilar도 해당됨.

PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) date:  FDA가 그날 이내에 신청된 신약의 승인 여부를 결정해야하는 날자.  PDUFA date 이내에 결정해야 하므로 그보다 이전에 결정할 수도 있음.  통상적으로 NDA 심사를 하기로 통보한 후 10달 이내에 승인 심사를 마쳐야 함.
 
AdCom (Advisory Commettee) date:  FDA 승인 이전에 전문가로 구성된 독립된 패널이 신약의 승인 여부에 대한 추천을 투표로 결정하는 날자.  FDA는 AdCom의 결정을 따를 의무는 없으나 대체로 따름. 약효, 안전성 등이 너무나 뚜렷하게 뛰어난 경우 AdCom이 열리지 않는 경우도 있음.
 
CRL (Complete Response Letter):  NDA 등 제출된 서류에 포함된 내용이 미비하다고 판단되는 경우 심사를 진행하지 않겠다는 내용을 담아 제약사에 보내는 서류.
 
 
Biologics, Biosimilar, Generic
Biologics:  일반적으로 약이라고 하면 저분자 화학 합성 물질 (small molecule)을 지칭해왔음. 예를 들면 타이레놀 (acetaminophen)과 같이 분자식을 쉽게 그릴 수 있는 물질들로 공장에서 합성 가능함.

그러나 최근 들어 생합성 고분자 물질들이 약으로 많이 사용되기 시작하면서 이들을 통틀어 Biologics라고 부르게 됨.  Biologics에 포함되는 물질들로는 (재조합)단백질, 혈액 및 혈액 추출물, 백신, 세포, 조직 등 생체 물질을 이용해 만들거나 생체 물질에서 추출하는 물질들.
 
Generic:  제네릭은 화학 합성 물질 약의 복제약을 지칭함.  가령 타이레놀 (Tylenol®)은 acetaminophen이라는 화학 물질의 특허 받은 브랜드 (branded drug).  반면 특허가 만료되면 타이레놀과 동일한 화학성분인 acetaminophen은 다른 제약사들이 FDA의 허가를 받아 판매할 수 있는데 이를 제네릭이라고 함.
 
Biosimilar:  Biologics의 복제약.  화학 반응을 통해 만들어지는 약들과 달리 생체를 이용해 합성해야한다는 특성 때문에 완벽하게 동일한 Biologics는 만드는 것이 불가능함.  따라서 오리지널 Biologics (reference라고 함)로부터 복제 가능한 정보들을 이용해 만들고 레퍼런스와 유사한 약효 를 지니는 ‘비슷하게 복제한’ Biologics 약을 Biosimilar라고 함.  일란성 쌍둥이도 유전적으로는 완벽하게 똑같지만 성인이 되면 완벽하게 똑같은 사람은 없는 것과 마찬가지의 이치라고 생각하면 됨.  화학 합성 약들과 달리 생산 원가가 높음.


임상실험 단계
임상실험은 질병의 종류에 따라 다르게 디자인되기 때문에 공통적인 특성만을 살펴보면 다음과 같음.  각각의 단계는 한 번만 진행될 수도 있으나 결과에 따라 두 세 차례 진행되기도 함.
 
Phase I:  수십명 정도의 소규모로 진행되며 환자가 아닌 정상인 (약이 타겟하는 질병을 가지지 않은 사람들)을 대상으로 신약 후보의 안전성(부작용), PK (약이 몸에 들어가서 얼마나 빨리 분해되고 방출되는지), PD (몸이 약에 어떤 반응을 보이는지) 등을 테스트함.  또한 임상 2기를 위한 약물 dose (적정 투여량)을 결정함.  항암제의 경우 정상인이 아닌 환자들을 대상으로 임상 1기를 진행하기 때문에 임상 1기부터 secondary endpoint로 약효 (efficacy)를 볼 수 있는 경우가 많음. 기간이 짧음.
 
Phase II:  임상 1기에서 정해진 약물 dose를 바탕으로 환자를 대상으로 약의 안전성과 약효를 테스트.  규모는 수백명 정도로 임상 1기에 비해 커지고 기간도 길어짐.  많은 수의 신약 후보들이 임상 2기에서 탈락함.
 
Phase III:  임상 2기에서 확인된 약효를 수천명의 더 커진 규모와 더 길어진 기간으로 컨펌하는 단계.  임상 3기에 성공하면 FDA에 NDA나 BLA를 제출하고 승인 심사를 받음.
 
Phase IV:  Post Marketing Surveillance Trials라고도 불리며 신약 승인 후 실제 임상에서 환자들에게 사용됐을 때의 약효, 부작용 등을 모니터 함.  Accelerated Approval의 경우 임상 3기의 연장선.
 
Pivotal Trial: FDA에 승인을 신청하기 위해 진행하는 임상 실험을 지칭하며 보통은 임상 3기를 일컬음. 그러나 경우에 따라서는 임상 2기가 될 수도 있음 (예. Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation을 받은 경우)
 

임상실험 이해를 위해 알아야할 용어들
Endpoint:  임상 실험의 성공 여부를 가늠하기 위한 목표점.  예를 들면 항암 치료의 경우 환자의 평균 생존 기간 연장이 목표점이 될 수 있음.  FDA에는 질병에 따른 endpoint의 가이드라인이 있음.  임상 실험 시작 전 임상 실험의 가장 중요한 목표점인 Primary endpoint와 부수적인 목표점인 Secondary endpoint를 미리 정해 놓고 시작함.  
 
Surrogate Endpoint:  특정 질병의 통상적인 endpoint와 상관관계가 있으면서 기간 단축이나 측정의 편의성 등을 제공할 수 있는 측정 방법.  예를 들면, 항암제 임상 실험의 경우 endpoint는 대개 환자의 평균 수명 연장 기간.  그러나 이는 매우 오래 걸릴 수 있기 때문에 CT 촬영 등을 통해 암 크기의 변화를 대신 보기도 하는데 이런 경우를 지칭.
 
Open label study:  임상실험을 진행하는 연구자와 참여자들이 누가 약이 투여되고 누가 플라시보 (혹은 비교 대상 약)이 투여되는지를 알고 하는 스터디.  주로 효능이 비슷하리라 예상되는 두 약을 비교할 때 사용됨.  결과에 바이어스가 생길 수 있음.
 
Blinded study:  임상실험을 진행하는 연구자(의사)와 참여자 (투약 대상자, 환자)들이 누가 약이 투여되고 누가 플라시보가 투여되는지를 모르는 채 하는 스터디.  참여자는 모르나 연구자는 아는 경우 Single blinded, 둘 다 모르는 경우 Double blinded라고 함.  바이어스를 줄이기 위한 방법으로 double blinded가 가장 strict함.
 
Randomized:  약물 혹은 플라시보의 투여에 대해 임상실험에 참여하는 대상자들이 무작위로 선택되는 스터디.
  
 
승인 절차 단축을 위한 프로그램들
Fast Track Designation:  생명을 위협하는 심각한 질환에 대해 현재 치료법이 없거나 현재 치료법보다 preliminary data에서 우월성을 보이는 경우 지정될 수 있음.  주어지는 혜택으로는 FDA와 자주 접촉할 수 있고, Accelerated Approval and Priority Review의 자격이 주어지고, Rolling Review (NDA나 BLA 제출시 완성본이 아닌 섹터별로 그때 그때 제출 하는 것. 즉 각 임상 단계가 끝날 때 마다 보고서 제출이 가능하므로 최종 승인 심사 기간이 단축됨)가 가능함.  회사 측의 신청으로 Fast Track Designation 지정 여부 심사.
 
Breakthrough Therapy Designation:  생명을 위협하는 심각한 질환에 대해 기존의 치료방법과 비교해 preliminary data에서그 효과가 현격하게 우월한 경우 지정 받을 수 있음.  지정되는 경우 받는 혜택으로는 Fast Track Designation의 모든 혜택을 포함하고 이밖에 FDA에서 보다 적극적으로 임상 진행 과정 및 심사에 개입하여 진행 속도를 단축함.  Fast Track과 마찬가지로 회사 측의 신청으로 지정 여부에 대한 심사를 하지만 회사가 신청하지 않았어도 FDA가 자격이 있다고 판단하는 경우 FDA에서 회사측에 제안할 수도 있음.
 
Accelerated Approval:  지정되는 경우 임상 기간 단축을 위해 surrogate endpoint 를 대신 사용해서 심사할 수 있도록 해줌.  예를 들면 항암제 임상실험에 원래는 환자의 평균 생존 기간을 봐야하나 대신 암의 크기가 얼마나 줄어드는 지를 보는 것으로 대체할 수 있음.  Surrogate endpoint 데이타를 바탕으로 승인을 받은 경우 통상적인 endpoint에 대해서 승인 후 임상실험(Phase 4 confirmatory trials)을 진행해야함.  임상 4기 결과에 따라 승인 취소가 될 수도 있고 약의 사용에 대한 레이블이 바뀔 수도 있음.
 
Priority Review: 지정되는 경우 10개월(IND 승인~PDUFA)의 통상적인 심사기간이 6개월로 단축됨.

 
Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation:  가장 최근에 생긴 프로그램.  생명을 위협하는 심각한 질환에 대한 cell therapy, gene therapy, therapeutic tissue engineering product, human cell and tissue product 등이 해당됨.  지정되는 경우 임상 3기 없이 FDA 승인 신청을 허용하고, Priority Review를 신청할 자격이 주어짐.
 
** 통상적인 FDA의 NDA/BLA 승인 심사 기간: NDA/BLA 제출 수 2개월내 승인 심사할지 여부를 결정 (2개월).  NDA/BLA 심사 결정을 한 경우 10개월 이내에 PDUFA date 지정 (10개월).  도합 12 개월이 걸림.
 
 
Orphan Drug Designation: 환자수 200,000명 미만인 희귀질환 (rare disease)을 orphan disease라고 함.  마켓 사이즈가 작은 만큼 제약회사들이 orphan drug의 치료제 개발에 대한 인센티브를 제공하기 위해 마련된 장치.  Orphan drug으로 지정되는 경우 세금 혜택, FDA 승인 신청 수수료 면제, 7년간 마켓 독점권 (동일 기제의 약제에 대해) 등이 보장됨 (EU의 경우 10년).  또한 환자수가 작은 만큼 비싼 약값이 용인됨.  Orphan Drug Designation은 신약후보가 아닌 질병에 대한 지정임.