Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) #2 : 네이버 블로그(2018/06/29)

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Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) #1 : 네이버 블로그(2018/06/29)

임상 3기를 진행 중인 회사들
현재 대형 제약사인 Gilead Sciences, Allergan과 중소형 제약사인 Intercept Pharmaceauticals, Genfit 등 모두 네개의 회사들이 임상 3기를 진행중입니다. 최근에는 Madrigal Pharmaceutical, Galectin Pharmaceuticals, Galmed Pharmaceuticals등이 임상 2기 결과를 발표하고 임상 3기를 시작하기 위한 준비중에 있습니다. 임상 3기 결과는 Intercept Pharmaceauticals가 가장 먼저 발표할 것으로 예상됩니다. 중소형 제약사들의 경우 대체로 매출이 없거나 있어도 적자이기 때문에 자금 압박이 있습니다. 중소형 제약사들의 경우 간단하게 매출, 지출, 현금성 자산 보유량도 같이 보면 좋을 것 같습니다.
 
1. Intercept Pharmaceuticals (ICPT)
Ocaliva는 신약으로 2016년에 primary biliary cholangitis (PBC) 라는 질병에 대해FDA 승인을 얻은 commercial stage biotech 입니다. Ocaliva는 현재 마켓에 나와있는 ICPT의 유일한 제품으로 2017년 매출은 $116M 이고 아직 적자 상태의 기업입니다. PBC는 간내 담관 (intrahepatic bile ducts)에 손상이 와서 간에 생기는 만성 질환으로 간경화의 원인이 되는 질병입니다. ICPT는 Ocaliva의 NASH로의 레이블 확장을 위해 임상 3기를 진행하고 있고 현재 레이스에서 가장 선두로 달리고 있습니다. 2017년 매출은 시총의 약 1/20 수준으로 현재 ICPT의 시총에는 NASH 승인에 대한 기대감이 많이 반영되어 있다고 볼 수 있습니다.
 
Market Cap: $2.3B
2018Q1 재정 상태: 3 분기 정도 지탱할 수 있는 현금성 자산 보유

Revenue	$36M
Expenses	$111M
Cash, cash equivalents & securities	$326M

 

 

선두 신약 후보: Ocaliva (Obeticholic acid)
작용기제: FXR agonist. 담즙 생산과 포도당, 지방 대사를 조절함. 섬유화는 직접적으로 조절하지 못함.
 
현재 진행 상황: 두개의 임상 3기 실험 진행중
-   NASH fibrosis 환자 대상으로 한REGENERATE study (NCT02548351)는 2019년 상반기 결과 발표 예정.
-   NASH cirrhosis환자를 대상으로 한 REVERSE study (NCT03439254)는 현재 임상 3기 환자를 모집 중.
 
임상 2기 (2b) FLINT study (NCT01265498) 결과: 성인 NASH 환자에 대한 72주 치료 결과 플라시보와 비교해 충분한 약효를 보여 조기 종결 됨. 결과는 2014년 11월 의학지 The Lancet에 발표됨.

Endpoint (Week 72)	OCA 25 mg	Placebo 25 mg
≥ 2 points decrease in NAS without worsening of fibrosis	45%	21% (p=0.0002, n=219)
Fibrosis Improvement ≥1 Stage	35%	19% (p=0.004)
Steatosis	61%	38% (p=0.001)
Lobular inflammation	53%	35% (p=0.006)
Hepatocellular ballooning	46%	31% (p=0.03)
NASH resolution based on histology	22%	13% (p=0.08)

부작용: OCA 그룹에서 Dislipidemia와 pruritus가 나타남 (23% vs 6%, p<0.0001).  Dislipidemia는 지방내 콜레스테롤, LDL, HDL의 분포가 달라지는 것으로 약 처방 종료 후 사라짐. 또한 Statin을 함께 처리함으로써 Dislipidemia 방지 가능함 (Phase 2 CONTROL study).
 
ICPT의 Ocaliva는 현재 NASH fibrosis에 대해 가장 먼저 FDA 승인을 받을 것으로 전망됩니다. 하지만  Ocaliva의 큰 문제점은 안전성에 있습니다. 2017년 9월 Ocaliva의 적정 사용량보다 과다 사용한 PBC 환자들 중 19명의 사망이 보고되었습니다. 의사들이 적정 사용량보다 많이 사용해서 벌어진 일이지만 이 일로 주가는 크게 하락했고 지난 2월 FDA의 black box warning이 레이블에 포함되었습니다. PBC의 적정 사용량은 5 mg 과 10 mg이고, 현재 NASH에 대해서는 10 mg과 25 mg으로 임상실험을 진행 중입니다. 비록 환자군이 다르지만 PBC에 대해 과다 사용량인 25 mg에 대해 NASH 환자들의 안전성 확보가 중요한 문제가 될 소지가 있습니다.

2. Gilead Sciences (GILD)
C형 간염 치료제, HIV 치료제로 유명한 대형 바이오텍입니다.
Market Cap: $89B

 

GILD는 대형 제약사들 중 NASH 마켓에 가장 근접해 있는 회사입니다. C형 간염 치료제로 전성기를 구가했던 GILD는 차세대 먹거리로  NASH의 치료제를 개발 중입니다. 현재 가장 앞서 있는 신약 후보는 Selonsertib으로, GILD의 미래를 책임질 신약 후보들 가운데 가장 중요한 후보 중 하나로 꼽힙니다. 
 
선두 신약 후보: Selonsertib (GS-4997)
작용기제: ASK1 저해제. 지방독성에 의해서 간세포가 죽는 것을 막음.
 
현재 진행 상황: 두개의 임상 3기 진행중.
-   NASH fibrosis 환자들을 대상으로 하는 STELLAR-3 (NCT03053050)
-   NASH cirrhosis 환자들을 대상으로 하는 STELLAR-4 (NCT03053063)
두 임상 실험 모두 환자 모집은 끝났으며2019년 초 결과 발표 예정. 결과에 따라 2019년에 NDA 제출 계획.
 
임상 2기 (2b)  ATLAS study (NCT03449446) 결과 (2016.11): NASH fibrosis (stages 3 or 4) 환자들을 대상으로 24주간 치료.

Endpoint (Week 24)	Selonsertib 18 mg ± SIM	Selonsertib 6 mg ± SIM	SIM
Fibrosis Improvement ≥1 Stage from Baseline	43% (n=13/30)	30% (n=8/27)	20% (n=2/10)
Progression to Cirrhosis	3% (n=1/30)	7% (n=2/27)	20% (n=2/10)
≥15% Reduction in Liver Stiffness by MRE	20% (n=5/25)	32% (n=7/22)	0% (n=0/7)
≥30% Reduction in Liver Fat by MRI-PDFF	26% (n=8/31)	13% (n=3/24)	10% (n=1/10)

 
(** Note: 각 treatment arm의 N이 10~30으로 너무 적음. 70%의 환자만 biopsy로 데이타를 얻음)
 
Selonsertib은 주 기제가 섬유질화를 억제하는 것으로 지방축적 저해 효과는 크지 않습니다. 이를 보완하기 위해 지방축적을 타겟팅하는 다른NASH 치료제 후보인GS-9674, GS-0976와의 콤비네이션 임상 2기 진행중입니다.
-  GS-9674: FXR agonist, 2014년 Phenex Pharma로부터 $465M에 파이프라인 인수. ICPT의 OCA와 같은 기제의 약물
-  GS-0976: ACC inhibitor. 반감기가 너무 짧아서 하루에 여러 번 복용해야한다는 단점이 있음.
 
따라서 콤보 임상이 성공적이지 못하거나 시간적으로 너무 늦다고 판단할 경우, 캐쉬 보유량이 많은 GILD는 Selonsertib를 보완할 만한 다른 작은 회사를 인수할 가능성이 높을 것 같습니다. 후보로는 ICPT, MDGL, VKTG (세 회사의 신약 후보 모두 지방축적 저해 효과가 큼) 등이 거론되고 있습니다.

 

3. Genfit SA (GNFTF:OTC)
프랑스 회사로 미국에는 OTC 마켓에 상장되어 있습니다. NASH 치료제인Elafibrano와 더불어 NASH의 진단을 위한 바이오 마커도 개발 중입니다.
 
Market Cap: $0.7B
2017 재정 상태: 4 분기 정도 지탱할 수 있는 현금성 자산 보유. 프랑스는 실적보고를 1년에 한번 하나봅니다.

Revenue	-
Expenses	€57M
Cash, cash equivalents & securities	€274M

 

선두 신약 후보: Elafibranor (GFT505-2127)
작용기제: PPAR α/δ dual agonist. 지방 분해를 촉진함.
 
현재 진행 상황: NASH fibrosis환자들(NAS≥4 with F2 or F3 fibrosis)을 대상으로 임상3기RESOLVE-IT study (NCT02704403) 진행중. 2019년 말에 결과 발표 예정. 결과에 따라 2020년 NDA 제출 계획.
 
임상 2기 (2b) GOLDEN-505 study (NCT01694849) 결과 (2016.2): NASH 환자들을 대상으로 52주간 투약. 초기 분석에 의하면 임상 실험은 실패. 그러나 추후 FDA가 요구하는 새로운 가이드라인에 따른 재분석에서120 mg Elafibranor투여에서 유의미한 NASH resolution 결과를 얻음. Elafibranor반응하는 환자들에 대해 스터디 종료 후 간 조직검사를 통해 NAS 스코어가 2포인트 이상 감소함을 확인했음.

원래primary endpoint

	N	Elafibranor 80 mg	Elafibranor 120 mg	Placebo	P-value
Total	274	23%	21%	17%	0.28
NAS ≥4 (moderate and severe)	234	20%	20%	11%	0.018
NAS 3 (mild)	40	40%	29%	50%

 
새 기준에 의새 기준에 의한endpoint (NASH resolution)

	N	Elafibranor 80 mg	Elafibranor 120 mg	Placebo	P-value
Total	274	13%	19%	12%	0.045
NAS ≥4 (moderate and severe)	234	13%	19%	9%	0.013
NAS 3 (mild)	40	10%	21%	25%

 
부작용: 혈중 크레아틴 수치가 조금 상승하는 이외에는 큰 부작용 없음. 크레아틴은 신장에 이상이 있을 경우 상승함.
 
임상 2기 데이터로 봤을 때 약효면에서 그리 크게 뛰어나 보이지는 않습니다. 일반적으로 사용하는 NASH의 endpoint들 대신 다른 endpoint들을 데이타로 제시해서 다른 신약들의 임상실험 결과와 비교하기도 쉽지가 않습니다. 임상 3기에 있는 회사임에도 불구하고 $1B 미만의 시총인 것으로 보면 시장에서의 기대가 그리 크지는 않은 것 같습니다.

4. Allergan (AGN)
보톡스로 유명한 대형 제약사입니다.
 
Market Cap: $57B
 
선두 신약 후보: cenicriviroc (CVC)
2016년 9월 NASH 치료제인 cenicriviroc를 개발 중인 Tobira Therapeutics를 $1.7B에 인수합병하면서 NASH 레이스에 뛰어들었습니다. 인수 발표 두달 전 Tobira는 cenicriviroc의 임상실험 2b 가 primary endpoint를 만족하지 못했다고 발표했음에도 불구하고 인수를 했습니다.
 
작용기제: dual CCR2/CCR5 chemokine receptor antagonist. 섬유질화 저해
 
현재 진행 상황: 성인 NASH 환자들 (F2-F3 fibrosis)을 대상으로 12개월 치료의 섬유질화 저해 효과에 대해 AURORA study (NCT03028740) 진행중. 현재 환자 모집 중. 노바티스 (NVS)의 tropifexor (LJN452, FXR agonist, 지방축적 저해 기제)와 컴비네이션으로 임상 2기 (TANDEM study NCT03517540)도 2018년에 시작 할 계획.
 
임상2기 CENTAUR study (NCT02217475) 결과 (2017.9): 12개월 치료 후 데이타에서 Primary endpoint (NAS 스코어 2 이상 감소)는 만족하지 못함 (16% CVC vs. 19% placebo, p = 0.52). 지방 축적 저해에 대한 효과도 미미함 (8% CVC and 6% placebo, p = 0.49). 그러나 간지방 축적의 악화 없이 섬유질화가 1 단계 이상 완화됨 (20% vs. 10%, p = 0.02). 현재 long-term study 진행중 (NCT03059446).
 
GILD와 마찬가지로 섬유질화를 타겟팅하는 신약물질을 개발했으나 섬유질화 저해 이외에는 NASH 자체에는 큰 효능이 없어 보입니다. 노바티스와 공동으로 임상 2기를 곧 시작한다고 하지만 레이스에서는 많이 뒤쳐지는 것으로 보입니다.

5. Madrigal Pharmaceuticals (MDGL)
NASH 신약을 개발 중인 clinical stage biopharmaceutical company입니다.
Market Cap: $4.3B
2018Q1 재정 상태: 충분한 현금성 자산 보유

Revenue	-
Expenses	$7M
Cash, cash equivalents & securities	$183M

 2017년 말 신약 후보 MGL-3196의 임상 2기 12주 중간결과를 발표한데 이어 최근 임상 2기 36주 결과를 발표하면서 주가가 150% 정도 급등했습니다. 시장에 나와있는 제품 없이 파이프라인 중 가장 앞서 있는 신약 후보가 MGL-3196 입니다. 이제 겨우 임상 2기를 마치고 매출도 없는 회사의 시총 ($4.3B)이 매출이 있고 임상 3기에 이미 들어가 있는 ICPT의 시총 ($2.3B)의 두 배 가까이 된다는 점만 봐도 현재 시장에서 MGL-3196을 어떻게 평가하고 있는지를 알 수 있습니다.

선두 신약 후보: MGL-3196
 
작용 기제: THR-β agonist. 간지방 분해를 촉진해 염증을 저해함.
 
현재 진행 상황: 임상 2b기 36주 결과 발표 후 임상 3기 시작을 위해 FDA와 협의 중.
 
임상 2b기 (NCT02912260) 결과 (2018.5.31): 12주 중간 결과 발표에서NASH 환자들에서 지방간의 감소가 MRI를 통해 관찰됨. 이후 36주 결과 발표에서 지방 조직 검사를 통해 NASH가 치료된 것을 입증함 (NAS 2포인트 이상 감소). 섬유질화의 감소 역시 관찰 됨 (섬유질화 최소 1단계 하락 - 29% MGL-3196 vs 23% Placebo).
 
12 주 데이터

36주 데이터

 

 

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