약 장 수
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https://finance.yahoo.com/news/asco18-weekend-surprises-181000882.html
가장 규모가 큰 암 관련 학회 중 하나인 ASCO가 6/1~6/5 시카고에서 진행됩니다. Motley Fool에서 Day 1과 Day 2에 발표된 결과들 중 주목 할 만한 결과들을 추려 놨습니다.
너무 높은 기대감은 충족시키지 못했으나 여전히 승자: Bluebird Bio (BLUE)/Celgene (CELG)
CELG에서 스폰서하고 BLUE에서 개발한 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제 bb2121는 2017년 ASCO에서 가장 크게 주목받았던 치료제. 당시 소규모 임상에서 100%의 ORR을 보였음. 올해 발표된 증가된 환자군에서의 결과는 여전히 높은 94%의 ORR을 보임. 아쉬운 점은 PFS이 기대치인 15개월에 못미친 12개월 정도가 나온 점. 그 결과 금요일 장마감 후 BLUE 주가가 5% 빠짐. 그러나 대상 환자군이 기존의 치료법이 더 이상 듣지 않는 평균 7가지의 치료를 거친 환자군이고, 이러한 환자군을 대상으로 bb2121만큼의 효능을 보인 치료제는 없었다는 점에서 FDA 승인과 메가 블락버스터 포텐셜은 걱정할 필요가 없어 보임.
또다른 승리: Loxo Oncology (LOXO)
2017년 ASCO에서 LOXO는TRK 융합 유전자 발현 암에서 larotrectinib의 놀라운 임상결과로 큰 폭의 주가 상승을 이룬 바 있음. 올해 발표된 RET 융합 유전자 발현 암에서의 LOXO-292의 임상결과는 두 주전 발표된 초록의 69% ORR보다 더 증가한 77% ORR을 보임. RET 융합 유전자는 흔히 발견되는 돌연변이는 아니지만 2%의 소세포 폐암 (non-small lung cancer, NSCLC, 약 4,600명의 미국내 환자)과 60%의 medullary thyroid cancer (MTC, 갑상샘암 일종, 약 3,000명의 미국내 환자)에서 발견 됨. MTC의 ORR은 45%.
주목할 점은 동일한 RET 융합 유전자 발현 암을 타겟으로 하는 Blueprint Medicines (BPMC)의 결과와 비교해 투자자들이 어떤 반응을 보일지. 지난 봄 AACR 학회에서 BPMC의 BLU-667는 NSCLC에서 50% MTC에서 40%의 ORR을 보임.
참고로, 보통 암 치료제는 폐암, 간암 등과 같이 특정 발병 부위의 암을 대상으로 개발되지만 LOXO의 경우 암 발생 부위와는 무관하게 암을 발병 시키는 유전자 돌연변이를 대상으로 치료제를 개발하는 회사임.
암 초기 치료를 위한 새로운 접근법: Grail
첫 이틀 동안 가장 놀라운 결과는 DNA 시퀀싱의 리더인 Illumina (ILMN)에서 스핀오프된 Grail의 circulating tumor DNA를 이용한 혈액진단. 비교적 작은 127명의 환자군에서 초기 폐암 40%, 말기 폐암 90%의 진단율을 보임. Grail의 연구에 참여하는 환자수는 수천명으로 증가하고 있으므로 진단 알고리즘은 더 정교해지고 진단율은 더 높아질 것으로 전망. 궁극적으로 투자자들은 80% 이상의 초기암 진단율과 매우 낮은 거짓 양성 (false positives)율을 기대하고 있음. 현재 거짓 양성율은 1~2% 정도인데 비율로는 낮으나 환자수로 환산하면 작지 않은 숫자임.
현재 Grail에는 마소의 빌게이츠, 아마존의 제프 베조스등이 투자하고 있고 $1.6B의 자금이 모아진 상태. 참고로 바이오 스타트업이 Billion 이상 모은 것은 이례적으로 큰 금액임이며Grail은 아직 비상장임.
논란의 여지가 있는 데이터: Nektar Therapeutics (NKTR)
작년 11월에 발표된 결과에서 NKTR의 NKTR-214 + BMY의 Opdivo 콤보는 치료받은 적 없는 피부암(treatment-naive melanoma)을 대상으로 한 임상에서 64%의 ORR을 보임. 올해 ASCO에서 발표된 데이터에서는 초기에 모집된 환자군에서는 85% (11/13)의 ORR을 보인 반면 이후 추가된 환자군에서는 20% (3/15) 의 ORR만을 보여 도합 50% (14/28)의 ORR을 보임. 이러한 상황은 신장암에서도 비슷하게 나타나는데, 임상이 진행되어 환자군의 규모가 커지면서 ORR이 계속 하락하는 상황이 발생하지 않을까 하는 우려감이 커짐.
한가지 확실한 점은 NKTR-214가 Opdivo가 보통은 반응하지 않는 PD-L1단백질이 발현되지 않는 암이 Opdivo에 반응하도록 도와주고 있다는 점. 올해 초NKTR-214는 BMY로부터 대규모의 라이선스 딜을 받아 냈음.
***참고***
Overall Response Rate (ORR): 정해진 기간 동안 정해진 크기 이상으로 암의 크기가 줄어드는 환자의 비율. Partial Response (PR)과 Complete Response (CR)의 합.
Progression-free survival (PFS): 환자가 암과 같은 질병이 더 악화되지 않은 채 생존하는 기간. 과거 암 치료제의FDA 승인은 ORR만으로도 가능했으나 점점 FDA가 PFS 결과를 요구하는 추세.
| ASH 2019 정리 (2019-12-11) (0) | 2019.12.16 |
|---|---|
| ESMO 2019 정리 (2019-10-2) (0) | 2019.12.16 |
| ASCO 2019 정리 (2019-6-6) (0) | 2019.12.16 |
미국 혈액학 학회가 플로리다 올랜도에서 12/7~10일간 열렸습니다. 이번 학회에서 혈액암 및 혈액질환 관련 데이타들이 쏟아졌는데, 최근 연일 불마켓인 바이오 섹터의 분위기를 반영한듯 아주 초기 데이타라도 어느 정도 효과만 나오면 주가가 급등하는 등 조금 과열된 모습을 보여주고 있습니다. 지난 봄과 가을의 ASCO, ESMO 때는 바이오 주가가 좋지 않았던 것과는 조금 대조되는 모습입니다. 나름대로 이번 ASH의 하이라이트들이라고 생각되는 임상 데이타들을 모아봤습니다만, 가급적 초기 데이터 발표는 뺐습니다. 가령 Fate의 결과 같은 경우 환자 한명의 데이타와 전임상 데이타만 발표했음에도 iPSC driven NK 세포 치료의 첫 성과라는 점에서 주가가 크게 상승했는데, 아직은 논할 단계는 아닌듯 싶어 포함시키지 않았습니다. 또 데이타 방출이 너무 많았어서 제가 관심있게 본것 만 올립니다. 내용이 좀 깁니다.
[CD19 CAR-T]
Bristol-Myers Squibb (BMY, BMYRT), Gilead Sciences (GILD): BMY의 CD19 CAR-T인 lisocabtagene maraleucel (liso-cel)의 diffused large B-cell lymphomas (DLBCL) 4차 치료에 대한 pivotal 임상 1상 TRANSCEND NHL 001이 primary (ORR)와 secondary enpoints를 충족했습니다. BMY는 올해 안에 BLA를 제출할 예정입니다. liso-cel은 Celgene이 2017년 Juno를 인수하면서 들여온 CAR-T 치료제로 liso-cel의 FDA 승인은 BMY가 Celgene을 인수하면서 발행한 CVR에 포함된 세가지의 조건 중 하나이고 2020/12/31까지 승인을 받아야 합니다. Evaluate Pharma에서는 liso-cel이 안전성 면에서는 Yescarta 대비 우월성을 보였지만 최근 CRS 매니징 방법들이 많이 개발됐고, 효능 면에서는 더 낫다고 말하기 어려운데다가, 안전성 향상을 위해 제조 공정상 CD4/CD8 비율을 조절하는 스텝이 하나 더 들어가면서 제조상 시간과 난이도가 증가했고, 그덕에 제조 실패율이 올라갔다면서 FDA 입장에서 세번째 CAR-T를 서둘러서 승인할 필요성을 못느낄 거라고 부정적인 의견을 냈습니다. 반면에 BoA에서는 Best in Class라면서 아주 긍정적인 평가를 내놨네요.
한편 Gilead Sciences도 Yescarta의 DLBCL에 3차 치료에 대한 ZUMA-1 3년 데이타를 발표했습니다. Yescarta는 2017년 DLBCL의 3차 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. 이번 3년 follow-up에서의 mOS는 25.8개월이었습니다. 또한 이번 발표에서는 CRS 매니징에 대한 연구결과도 같이 발표했습니다. Novartis의 Kymriah 역시 2018년 DLBCL의 3차 치료제로 확장 승인을 받았지만 second in market에다가 Yescarta 대비 효능, 안전성 모두 뒤져서 큰 영향은 없을듯 합니다. 이번 ASH에 Kymriah 발표는 없었습니다.
| | Bristol-Myers Squibb | Gilead Sciences | Novartis |
| 임상시험 | TRANSCEND NHL 001 | ZUMA-1 | JULIET |
| CAR-T | liso-cel | Yescarta (2017 승인) | Kymriah (2018 승인) |
| N | 256 | 101 | 106 |
| Minimum Follow-up (개월) | | 36 | |
| ORR | 73% (187/256) | 82% | 54% |
| CR | 53% (136/256) | 54% | 40% |
| mDOR (개월) | 12개월째 미도달 | | |
| mPFS (개월) | 6.8 | 5.9 | <3 |
| mOS (개월) | 21.1 | 25.8 | 11.1 |
| TEAE, Grade 3 or higher | 79% (213/269) | | |
| Neutropenia | 60% (161/269) | | 25% |
| Anemia | 38% (101/269) | | |
| Thrombocytopenia | 27% (72/269) | | 40% |
| CRS, any grade | 42% (113/269) | 94% | 74% |
| CRS, Grade 3 or higher | 2% (6/269) | 13% | 23% |
| 신경독성 | 30% (80/269) | 87% | 58% |
| 신경독성, Grade 3 or higher | 10% (27/269) | 31% | 18% |
| Death related to Tx | 4 | | |
| Death unrelated to Tx | 5 | | |
BMY는 liso-cel의 재발성/저항성 만성 림프구성 백혈병과 소림프구 림프종 (relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL)에 대한 임상 1/2상TRANSCEND CLL 004과 골수이식이 불가능한 재발성/저항성 큰B세포 비호지킨 림프종 (relapsed or refractory large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)에 대한 임상 2상 PILOT, 그리고 재발성/저항성 큰B세포 비호지킨 림프종의 외래병원 치료 데이타도 공개했습니다.
| | TRANSCEND CLL 004 | PILOT | 외래병원 치료 |
| N | 22 | 13 (안전성), 12 (효능) | 44 |
| Median Prior line Tx | 5 | 1 | |
| Dose | 50 x 10^6, 100 x 10^6 | 100 x 10^6 | |
| Median Follow-up (개월) | 11 | | |
| ORR | 18 (81.8%) | 12 (100%) | 35 (80%) |
| CR | 10 (45.5%) | 6 (50%) | 24 (55%) |
| >Grade 3 TEAE | 22 (96%) | 8 (61.5%) | |
| CRS | 17 (74%) | 3 (23%) | 17 (39%) |
| >Grade 3 CRS | 2 (9%) | 0 | 1 (2%) |
| 신경독성 | 9 (39%) | 0 | 13 (30%) |
| >Grade 3 신경독성 | 5 (22%) | 0 | 2 (5%) |
Gilead Sciences는 Yescarta의 두번째 적응증을 위한 재발성/저항성 외투세포림프종 (relapsed or refractory mantle cell lymphoma, MCL)에 대한 임상 2상 ZUMA-2의 결과를 발표했습니다. Median follow-up 12.3개월에서 ORR 93%, CR 67%, mDOR, PFS, OS는 아직 도달하지 않았고 12개월 PFS 61%, OS 81%를 보였습니다. CRS와 신경독성은 각각 91%, 63%, Grade 3 이상의 CRS와 신경독성은 각각 15%, 31%, Grade 5 이상은 없었습니다. Gilead는 이번 결과를 바탕으로 올해 안에 sBLA를 FDA에 신청하고 2020년 1분기에 EC에 MAA를 신청할 계획입니다.
Precision BioSciences (DTIL): CAR-T 후보물질 PBCAR0191의 임상 1상 r/r NHL 코호트의 데이타가 공개됐습니다. PBCAR0191는 환자의 T세포를 분리해서 유전자 조작과 배양을 통해 만들어내는 autologous CAR-T와 달리 건강한 성인에게서 미리 추출하여 유전자 조작과 배양을 거쳐 바로 투여 가능하도록 제조된 off-the-shelf CAR-T입니다. 공개된 데이타에서 ORR 66% (4/6), CR 16.7% (1/6)의 반응률을 보였지만 두명의 PR 환자의 질병이 악화됐고 r/r B-cell ALL 환자에서는 ORR 33% (1/3, CR)의 반응률을 보였습니다. 안전성에서는 off-the-shelf CAR-T의 문제점인 이식거부반응 (GvHD)는 보이지 않았고 생명에 위협이 될만한 부작용이 한건 보고됐습니다. 발표 후 기존 1세대 CAR-T 대비 떨어지는 효능에 실망한 매물이 출회되면서 50% 하락했습니다.
[CD20 bispecific]
Roche (RHHBY): Roche가 두개의 CD20, CD3 이중항체 mosunetuzumab과 CD20-TCB의 결과를 발표했습니다. Mosunetuzumab은 Tecentriq과 병용 혹은 단독으로 이전 치료에 실패한 재발성/저항성 비호지킨 림프종 (relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma, r/r NHL) 혹은 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukaemia, CLL)에 대한 임상 1/1b상 GO29781을 진행중이고 CD20-TCB는 Gazyva (obinutuzumab)와 병용으로 r/r NHL에 대한 임상 1/1b상 NP30179를 진행중입니다. Mosunetuzumab은 r/r NHL에 대한 단독 투여 결과를 발표했습니다. 결과는 아래 표와 같습니다. Mosunetuzumab의 CAR-T 치료에 실패한 환자에 대한 결과가 주목되는데 지금까지 CAR-T 치료에 실패한 환자에게는 더이상의 치료 옵션이 없다고 여겨져 왔기 때문입니다.
| GO29781 | Slow-growing NHL | Aggressive NHL | CAR-T치료 실패 | Total |
| ORR | 62.7% (42/67) | 37.1% (46/124) | 38.9% (7/18) | 34.6% (66/191) |
| CR | 43.3% (29/67) | 19.4% (24/124) | 22.2% (4/18) | 21.5% (41/191) |
| CRS | | | | 28.9% (Grade 1 20.0%, Grade 31.1%) |
| Grade 3신경독성 | | | | 3.7% |
| NP30179 | Folicular Lymphoma | Aggressive NHL | Total |
| ORR | 66.7% (4/6) | 50% (11/22) | 54% (15/28) |
| CR | 66.7% (4/6) | 40.9% (9/22) | 46% (13/28) |
| CRS | | | 67.9% (19/28) |
Xencor (XNCR): Xencor도 이중항체 XmAb13676 (CD20 x CD3)의 r/r NHL, r/r CLL에 대한 dose escalating 임상 1상 결과를 발표했습니다. 이중 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)의 효능 데이타가 발표됐습니다. 효능은 dose dependency를 보였고 ORR 39% (7/18) CR 28% (5/18)의 반응률을 보였습니다.
Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (REGN): Regeneron도 이중항체 REGN1979의 임상 1상 결과를 발표했습니다. REGN1979는 작년 ASH에서 높은 효능으로 관심을 받았지만 환자가 사망할 정도로 독성도 강해서 임상 중단 명령도 받은적이 있습니다. 아래 표는 Evaluate Pharma에서 REGN1979와 mosunetuzumab의 효능, XmAb13676을 포함한 안전성을 비교해 놓은 표입니다. REGN1979는mosunetuzumab 대비 효능에서는 뛰어나지만 안전성에서는 떨어지는 것 같습니다. XmAb13676은 아직 너무 일러서 논하기 어려운듯 합니다.
[BCMA CAR-T]
이번 ASH에서 가장 주목을 받았던 분야 중 하나가 BCMA를 타게팅하는 CAR-T와 이중항체들입니다. 이중항체 중 가장 앞서있는 GSK의 ADC belantamab mafodotin (GSK2857916)는 이번 학회에서 발표가 없었고, 작년 ASH에서 주목을 끈 Amgen의 이중항체 AMG 420 역시 발표가 없던 가운데 JNJ, bluebird/ BMY, Regeneron/Sanofi가 후보물질의 첫 데이타를 공개했습니다.
Johnson & Johnson (JNJ), Legend Biotech, bluebird bio, Inc. (BLUE), Bristol-Myers Squibb (BMY, BMYRT): BCMA CAR-T JNJ-68284528 (JNJ-4528)의 재발성/저항성 다발성 골수종 (relapsed or refractory multiple myeloma, r/r MM) 4차 치료에 대한 임상 1b/2상 CARTITUDE-1에서 100% ORR, CR은 69%을 보였습니다 (n=29). 또한 100%의 환자들이 투여 28일만에 MRD 음성을 보였습니다. 부작용은 CRS 93%, 호중구 감소증 (neutropenia) 93%, 빈혈 (anemia) 86%, 혈소판 감소증 (thrombocytopenia) 86%이고 Grade 3 이상 부작용은 25%입니다. 한명의 환자가 Grade 5 CRS로 사망했습니다. JNJ-4528은 개발 파트너인 중국의 Legend Biotech에서 개발한 LCAR-B38M과 동일한 BCMA를 타게팅하는 두개의 single domain 항체로 만들어진 CAR-T입니다. Legend Biotech이 별도로 진행중인 LCAR-B38M의 중국에서의 임상시험 LEGEND-2에서는 ORR 88%, CR 46%, mPFS 20개월을 보였습니다. 지난주에 결과를 발표한 BCMA CAR-T중 가장 앞서있는 bluebird bio/BMY의 ide-cel (bb2121)의 임상 2상 KarMMa에서 가장 효능이 높게 나타난 최고용량군의 결과와 비교했을때 앞서는 결과입니다. 특히 PFS에서 큰 차이를 보이는 점에서 추후 OS에서 역시 차이를 보일 가능성이 높고, ide-cel이 승인은 무난히 받고 first mover advantage를 누리기는 하겠지만 그리 오래 가지는 못하지 않을까 싶네요. 다만 안전성 면에서는 bb2121이 조금 앞서는듯 합니다. bb2121의 승인은 BMY의 CVR 세가지 조건 중 또다른 하나입니다.
bluebird bio/BMY는 이번 ASH에서는 ide-cel (bb2121) 대신 bb21217의 r/r MM에 대한 임상 1상 데이타를 발표했습니다. bb21217은 bb2121을 PI3 kinase 저해제 bb007와 함께 배양해서 메모리 T세포수를 늘려서 세포 배양시 CAR-T를 늘리도록 디자인한 CAR-T입니다. 150, 300, 450 x 10^6 용량을 테스트중인 이번 임상시험에서 ORR 61% (20/33), CR 15%를 보였는데 고용량군의 데이타는 아직 분석하기 이른것 같고 저용량군에서는 ORR 83%, CR 33%를 보였습니다.
| | Johnson & Johnson | Legend Biotech | bluebird bio | bluebird bio |
| CAR-T | JNJ-68284528 (JNJ-4528) | LCAR-B38M | ide-cel (bb2121) 고용량군 | bb21217 |
| 임상시험 | 1b/2상 CARTITUDE-1 | 1/2상 LEGEND-2 | 2상 KarMMa | 1상 CRB-402 |
| N | 29 | 57 | 54 | 12 (저용량군) |
| Prior line of Tx | >=3, median 5 | | >=3 | >=3, median 6 |
| ORR | 100% | 88% | 81.5% | 83% |
| CR | 69% | 74% | 35.2% | 33% |
| mDOR (개월) | | 22 | 11.3 | 11.1 |
| mPFS (개월) | 미도달 (6개월) | 20 | 11.3 | |
| CRS | 93% | 90% | 83.6% (전체환자군) | 66% (전체환자군) |
| >Grade 3 CRS | 25% | 7% | 5.5% (7/128, 전체환자군) | 5% (전체환자군) |
| 신경독성 | 10% | | 83% (전체환자군) | 24% (전체환자군) |
| 신경독성 >Grade 3 | 3% | | 3% (전체환자군) | 8% (전체환자군) |
| 사망 | 1 | 0 | 1 | 1 |
[BCMA bispecific]
작년 ASH에서 큰 화제를 모았던 후보물질 중 Amgen의 BCMA x CD3 이중항체 AMG 420이 있습니다. BCMA CAR-T가 이번 ASH에서도 핫한 토픽인 가운데 작년 ASH에서는 AMG 420이 BCMA CAR-T를 대체할 후보물질로 주목을 받았었습니다. BCMA x CD3의 이중항체는 Regeneron/Sanofi, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, JNJ/Genmab (JNJ-7957)에서도 개발중입니다. 이번 ASH에서 Regeneron/Sanofi의 REGN5458, BMY의 CC-93269, Pfizer의 PF-0683135의 첫 데이타 공개가 있었습니다.
Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (REGN), Sanofi (SNY): REGN5458의 r/r MM에 대한 임상 1상에서 고용량 6 mg 그룹에서 75%의 ORR을 보였습니다. 제가 작년 Amgen의 발표 자료를 press release 밖에 못찾아서 정확한 비교는 좀 어렵지만 AMG 420의 400 ug/D 그룹의 70% ORR과 비견되는 수치입니다. 다만 아직 환자수에서 좀 차이가 납니다. 주목할만한 점은 투여스케쥴과 안전성입니다. 작년 AMG 420의 경우 효능 면에서는 모두들 놀랍게 여겼지만 Amgen의 이중항체 플랫폼 BiTE이 항체 의 항원 결합 부위만 떼서 링커로 이어붙인 작은 분자량의 단백질이라 반감기가 너무 짧아서 병원에 입원해서 링겔꽂고 4주간 연속 투여를 해야하고 이런 사이클을 세번을 반복해야한다는 단점이 있었습니다. REGN5458의 경우에는 일반 항체 의약품과 동일한 반감기이기 때문에 초기 1주에 한번, 이후 2주 한번 투여 사이클로 가능합니다. 또한 AMG 420, 여타 BCMA CAR-T들의 가장 큰 문제점 중 하나인 Grade 3 이상의 CRS와 신경독성이 보고되지 않았습니다. 아마도 용량을 조금 더 올릴 여지가 있지 않을까 싶네요. 한편 Amgen은 AMG 420의 반감기를 개선시킨 AMG 701의 전임상 결과를 발표했는데 AMG 420의 전임상과 비견될만한 결과가 나온듯 합니다.
Bristol-Myers Squibb (BMY): BMY도 삼중 항체 CC-93269의 첫 데이타 공개가 있었습니다. CC-93269는 하나의 arm에 BCMA와 CD3 결합부위를 지니고 다른 하나의 arm에는 다른 BCMA 결합부위를 지닌 ‘2+1’ 구조의 이중 항체입니다. CC-93269은 최고용량 10 mg 투여군에서 ORR 88.9%, CR 44.4%의 우수한 효능을 보였지만 CRS가 다소 높게 나타나는 단점을 보였습니다. REGN5458과 마찬가지로 신경독성은 보고되지 않았습니다.
Pfizer (PFE): Pfizer의 PF-0683135의 경우 dose escalating study 중 저용량 데이타만 발표했는데 치료효과는 ORR 6% (1/16)으로 극히 미미합니다. 추후 추적기간이 더 길어지고 고용량 데이타가 나와봐야 비교가 가능할 것 같습니다.
| 회사명 | Regeneron/Sanofi | Bristol-Myers Squibb | Amgen (ASH 2018) |
| 후보물질 | REGN5458 | CC-93259 | AMG 420 |
| Modality | Full human bispecific antibody | 2 x BCMA + 1 CD3 | Bispecific T-cell engager (BiTE) – No Fc portion |
| 투여 스케쥴 | IV infusion, 1주일 한번 x 16 회, 2주일 한번 x 12회, 3 mg or 6 mg | IV infusion, 4주간 1주일 한번 x 3회, 4주간 2주 한번 x 3회, 4주 한번 x 1회, 2년간, 0.15 mg~10 mg | (4주간 연속 IV 투여, 2주 break) x 3 사이클 |
| N | 7 (3 x 3 mg, 4 x 6 mg) | 30 | 42 |
| Prior line of Tx | 3 (median 7) | 3 (median 5) | 2 |
| ORR | 4 (57%), 6 mg 3/4 (75%) | 0% (<3 mg), 35.5% (3-6 mg) 88.9% (10 mg) | 13 (31%), 400 ug/D 7/10 (70%) |
| CR | 1 (2 very good PR) | 44.4% (10 mg) | 7 |
| MRD negative | 2 (50% of responders) | 92.3% of responders | |
| > Grade 3 TEAE | 5 (71%) | 22 (73.3%) | |
| CRS | 3 (43%) | 23 (76.7%) | |
| CRS, > Grade 3 | 0 | 1 (3.3%) | |
| CRS death | 0 | 1 | |
| 신경독성 | 0 | 0 | |
[BTK inhibitor]
이번 ASH에서 BTK 저해제들의 경쟁도 치열했습니다. 혈액암 치료제인 BTK 저해제는 Imbruvica (AbbVie/J&J), Calquence (AstraZeneca), 그리고 최근 FDA 승인을 받은 Brukinsa (BeiGene)가 대표적인데 내성을 지닌 C481S가 자주 발생합니다. 이를 극복하기 위한 2세대 BTK저해제들이 개발되고 있고 아래 따로 묶어놨습니다.
AstraZeneca (AZN): AstraZeneca는 Calquence 단독 혹은 Gazyva (obinutuzumab, CD20 항체, Roche)과의 병용의 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 1차 치료에 대한 임상 3상 ELEVATE TN에서 표준치료인 화학요법, Gazyva 병용 대비 높은 PFS과 ORR을 보였습니다. Calquence는 지난 11월 CLL 1차 치료제로 FDA 승인을 받았습니다.
TG Therapeutics (TGTX): BTK 저해제 TG-1701의 단독 혹은 U2 (umbralisib, 경구용 PI3K/CK1e 이중 저해제, ublituximab, CD20 항체)와의 3중 병용요법의 재발성/저항성 비호지킨 림프종 (relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma, r/r NHL) 과 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukaemia, CLL)에 대한 임상 1상의 첫 데이타를 발표했습니다. 100mg~400mg의 dose escalation study인 단독요법에서 다양한 B세포 종양들 - mantle cell lymphoma (MCL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), Waldenström's macroglobulinemia (WM), small lymphocytic lymphoma (SLL)에 걸쳐 여러 용량에서 PR 반응을 보였습니다 (n=21). 3중 병용에서는 저용량 (100 mg)의 TG-1701 데이타만 발표됐는데 follicular lymphoma (FL), marginal zone lymphoma (MZL), Waldenström's macroglobulinemia (WM), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)에 걸쳐 ORR 86%, DCR 100%의 반응률을 보였습니다.
| | ORR | CR | DCR |
| FL | 75% (3/4) | 50% (2/4) | 25% (1/4) |
| MZL | 100% (1/1) | 0% | 100% (1/1) |
| WM | 100% (1/1) | 0% | 100% (1/1) |
| DLBCL | 100% (1/1) | 0% | 100% (1/1) |
| Total | 86% (6/7) | 29% (2/7) | 100% (7/7) |
Principia Biopharma (PRNB): 면역성 혈소판 감소증 (immune thrombocytopenia)에 대한 리드후보물질 PRN1008의 임상 1/2상에서 primary endpoint인 혈소판 카운트 50,000/uL, 베이스라인으로부터 20,000/uL이상 증가를 모든 dosing arm의 환자들 중 39%에서 충족했습니다.
[Non-covalent BTK inhibitor]
ArQule, Inc. (ARQL): 현재 2세대 BTK 저해제 그룹의 선두주자는 ArQule의 ARQ 531입니다. 이번 발표에 앞서 Merck의 인수 발표가 나기도 했습니다. 현재 진행중인 임상 1상에서 BTK-C481S 돌연변이를 지닌 r/r CLL에서 ORR 89% (8/9, 반응 8명중 7명이 C481S 돌연변이 보유자)를 보였고 Richter’s Transformation에서는 ORR 50% (3/6)의 반응률을 보였습니다. FL (1/3)과 DLBCL (1/1)에서도 PR을 보였습니다.
Eli Lilly and Company (LLY): ARQ 531의 뒤를 쫓고 있는 Lilly의 경구용 2세대 BTK 저해제 LOXO-305의 BTK저해제, BCL2 저해제 치료가 실패한 환자들을 포함한 CLL, MCL, Waldenstrom macroglobulinemia, DLBCL, MZL에 대한 임상 1/2상 BRUIN에서CLL ORR 77% (10/13) DCR 100% (13/13), MCL ORR 50% (3/6)의 반응률을 보였습니다.
Aptose Biosciences (APTO): Non-covalent BTK 저해제의 또다른 주자인 Aptose의 경우 이번 학회에서 후보물질 CG-806의 in vitro 데이타만 발표했습니다. CG-806은 FLT3/BTK 이중 저해제로 한국의 CrystalGenomics로부터 라이선싱한 물질입니다. 임상 데이타는 없었지만 ArQule의 인수 발표에 힘입어 주가는 크게 상승했네요.
[기타 항암제]
TG Therapeutics (TGTX): TG Therapeutics가 재발성/저항성 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukaemia, CLL)에 대한 umbralisib (경구용 PI3K/CK1e 이중 저해제), ublituximab (CD20 항체), Venclexta (venetoclax, Bcl-2 저해제, Roche & AbbVie) 3중 병용의 임상 1/2상 첫 데이타를 공개했습니다. 총 23명의 효능 평가가 가능한 환자들에서 umbralisib과 ublituximab (U2)만의 3번의 유도 사이클 후 87% (20/23)의 ORR을 보였고 4번째 사이클 이후 Venclexta 이 추가된 총 7번의 투여 사이클을 종료한 13명의 환자에서100% ORR (13/13)을, 총 12번의 사이클 (12개월)을 종료한 9명의 환자에서 100% ORR (9/9)과 44% CR (4/9)을 보였습니다. 이 12명의 환자들은 100% 말초혈관 MRD 음성과 78% (7/9) 골수 MRD 음성을 보였습니다.
Portola Pharmaceuticals (PTLA): Portola가 경구용 SYK/JAK 저해제 cerdulatinib의 두개의 임상 2a상 결과를 발표했습니다. 첫번째 임상시험은 T세포 비호지킨 림프종 (T-cell Non-Hodgkin Lymphoma)의 하위분류인 재발성/저항성 주변 T세포 림프종 (relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma, PTCL), PTCL의 하위분류인 혈관면역모구T세포림프종 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL), 피부T세포림프종(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL) 등 희귀 혈액 종양에 대한 임상시험이고 두번째 임상시험은 재발성/저항성 여포성 림프종 (relapsed/refractory follicular lymphoma, FL)에 대한 임상시험입니다. FL에 대한 임상시험은 단독 혹은 rituximab (anti-CD20, Roche)와의 병용으로 진행됐습니다.
| | PTCL | AITL | CTCL | FL (단독) | FL (+rituximab) |
| N | 64 | 27 | 40 | 42 | 21 |
| ORR | 22 (34%) | 14 (51%) | 17 (43%) | 20 (48%) | 16 (76%) |
| CR | 14 (22%) | 10 (37%) | 3 (8%) | 7 (17%) | 5 (24%) |
| SD | | | | 10 (24%) | 5 (24%) |
| mDOR (개월) | 8 | >9 | | | |
Epizyme (EPZM): 여포성 림프종 follicular lymphoma (FL)에 대한 EZH2 저해제 tazemetostat의 임상 2상 결과를 발표했습니다. EZH2 돌연변이를 지닌 환자군에서 ORR 69%, DCR 98% 높은 효능을 보였습니다. Epizyme은 FL에 대해서 이달 안에 FDA에 신속 승인으로 심사 신청을 할 계획입니다. 현재 tazemetostat은 상피모양육종 (epithelioid sarcoma)에 대해 FDA 승인 심사중이고 AdCom은 12/18, PDUFA는 2020/1/23 입니다.
| | EZH2 mutation | EZH2 wild type | Total |
| N | 45 | 54 | 99 |
| ORR | 31 (69%) | 19 (35%) | 50 (51%) |
| CR | 6 (13%) | 2 (4%) | 8 (8%) |
| SD | 13 (29%) | 18 (33%) | 31 (31%) |
| DCR | 44 (98%) | 37 (69%) | 81 (82%) |
| mPFS (개월) | 13.8 | 11.1 | |
| mDOR (개월) | 10.9 | 13.9 | |
Agios Pharmaceuticals (AGIO): Tibsovo (ivosidenib)와 화학요법 azacitidine (Vidaza, Celgene) 병용의 IDH1 돌연변이를 지닌 AML 1차 치료에 대한 임상 1/2상에서 CR 61% (14/23)의 반응률을 보였고 mDoR은 아직 이르지 못했습니다. Tibsovo는 단독으로 IDH1 돌연변이를 지닌 AML에 대해 승인 받았습니다.
Forty-Seven (FTSV): 유도 화학치료가 부가능한 골수형성 이상 증후군 (myelodysplastic syndromes, MDS)과 급성 골수성 백혈병 acute myelogenous leukemia, AML) 환자들에 대한 magrolimab과 azacitidine (Vidaza, Celgene) 병용의 1차 치료제에 대한 임상 1b상의 결과를 발표했습니다. Magrolimab은 Macrophage에서 발현되는 CD47을 타게팅하는 항체입니다.
| | MDS | AML |
| N | 35 | 27 |
| ORR | 92% (22/24) | 64% (14/22) |
| CR | 50% (12/24) | 41% (9/22) |
| DCR | 100% (24/24) | 95% (21/22) |
| mDOR | 미도달 | 미도달 |
| OS | 미도달 | 미도달 |
[빈혈 및 희귀질환]
bluebird bio, Inc. (BLUE): 유전자 치료제 LentiGlobin의 겸상적혈구 빈혈 (SCD)에 대한 임상 1/2상 HGB-206의 그룹 C 결과를 발표했습니다. Group C 환자들은 벡터 카피 넘버가 증가된 개선된 공정에서 만들어진 바이러스와 골수가 아닌 말초혈액 (peripheral blood)에서 채취된 조혈모세포로 만들어진 LentiGlobin을 수혈받은 그룹입니다. LentiGlobin은 환자의 조혈모세포를 채취해 non-sickling 헤모글로빈 유전자인 HbAT87Q를 Lentivirus를 통해 발현시킨 후 환자에 다시 투여하는 방식의 ex vivo 유전자 치료입니다. 데이타 컷오프까지 총 17명의 환자가 LentiGlobin 치료를 받았고 최장 follow-up은 21개월, 17명 모두 치료 후 적혈구 수혈을 하지 않고 있습니다. 최소 6개월 이상 follow-up 환자 12명의 헤모글로빈 수치는 아래 표와 같습니다 (2018년 ASH 데이타와 비교). 정상인의 적혈구 수치는 여성 12.0-15.5, 남성 13.5-17.5입니다. 지난 2년간 혈관막힘위기(vaso-occlusive crises, VOCs) 혹은 acute chest syndrome (ACS) 같은 증상을 4회 이상 겪은 9명의 환자들의 연간 발병률은 99% 감소했고 투여후 최대 21개월까지 증상이 나타나지 않았습니다. 한명의 환자에서 투여 후 3.5개월째 심각하지 않은 Grade 2 VOC가 나타났습니다. Group A와 B 환자들의 경우 7/9 환자 (A 5/7, B, 2/2)가 투여후 적혈구 수혈이 필요하지 않았고 완벽하지는 않았지만 VOC와 ACS의 감소가 나타났습니다. 임상 3상 HGB-210은 2020년에 시작할 예정입니다.
| | Group A | Group B | Group C | |||
| | 2018 | 2019 | 2018 | 2019 | 2018 | 2019 |
| N | 7 | 7 | 2 | 2 | 4 | 12 |
| Follow-up | Up to 39 months | > 3 years | Up to 14 months | 2 years | 6 months | 6~21 months |
| HbAT87Q (g/dL) | 0.7-2.8 | 0.9 (median) | 3.4, 6.5 | 3.6, 7.1 | 4.8-8.8 | 2.7-9.0 (40% of total) |
| Total Hemoglobin (g/dL) | 7.6-11.8 | 9.0 (median) | 11.0, 12.3 | 11.3, 13.0 | 9.9-13.7 | 9.3-15.2 |
blubird는 LentiGlobin의 지중해 빈혈에 대한 임상 1/2상 Northstar (HGB-204)의 롱텀 데이타와 임상 3상 Northstar-2 (HGB-207), Northstar-3 (HGB-212)의 결과도 발표했습니다.
| Northstar | β0/β0 비유전형 | β0/β0 유전형 |
| 추적기간 | 최대 51.3개월 | 최대 30.4개월 |
| 12개월 이상 적혈구 비수혈 | 80% (8/10) | 38% (3/8) |
| Median Hb (g/dL) | 10.3 | 9.9 |
| | Northstar-2 (HGB-207) | Northstar-3 (HGB-212) |
| 유전형 | 비 β0/β0 | β0/β0 혹은IVS-I-110 돌연변이 |
| 추적기간 (median, 개월) | 11.6 | 8.8 |
| 12개월 이상 적혈구 비수혈 | 90% (9/10) | 2/2 (100%) |
| Median Hb (g/dL) | 12.2 (11.4-12.8) | 13.2, 10.4 |
Bristol-Myers Squibb Company (BMY), Acceleron Pharma (XLRN): 최근 지중해 빈혈에 대해 FDA 승인을 받은 Reblozyl (luspatercept-aamt)의 골수 섬유증 (myelofibrosis) 환자의 빈혈에 대한 임상 2상 결과가 발표됐습니다. 수혈 의존성과 ruxolitinib 투여 여부에 따라 네개의 코호트로 나눠 진행된 임상시험에서 결과는 아래와 같습니다.
| | Cohort 1 | Cohort 3A | Cohort 2 | Cohort 3B |
| Criteria | 수혈 비의존적, ruxolitinib 비투여 | 수혈 비의존적, ruxolitinib 투여 | 수혈 의존적, ruxolitinib 비투여 | 수혈 의존적, ruxolitinib 투여 |
| Primary endpoint 충족 | 14% (3/22) | 21% (3/14) | 10% (2/21) | 32% (6/19) |
| 헤모글로빈 수치 최소 1.5 g/dL 증가 | 18% (4/22) | 64% (9/14) | | |
| 수혈 빈도 50% 이상 감소 | | | 38% (8/21) | 53% (10/19) |
Constellation Pharmaceuticals (CNST): Constellation Pharma가 골수 섬유증 (myelofibrosis)에 대한 리드 후보물질 CPI-0610 단독 혹은 ruxolitinib (Ijakafi, Incyte) 병용에 대한 임상 2상 MANIFEST의 결과를 발표했습니다. Ruxolitinib과의 병용 1차치료에서는 80% (12/15)의 환자에서 primary endpoint인 SVR35를 충족했고, 71% (10/14)의 환자는 TSS50을 충족했습니다. Ruxolitinib에 저항성을 보이는 환자에 대한 CPI-0610의 추가 치료에서는 SVR35 25% (3/12), TSS50 54% (7/13)을 보였고 43% (6/14)의 환자가 수혈 비의존성으로 전환했습니다. 안전성 면에서는 ruxolitinib을 투여한 환자군에서 3명의 환자가 치명적인 빈혈을, 1명의 환자가 치명적인 혈소판 감소증을 보였습니다. CPI-0610은 BET 저해제입니다.
Mustang Bio (MBIO): 일명 "Bubble Boy Disease"라 불리는 X-연계 중증 복합 면역 결핍증 (X-linked severe combined immunodeficiency, XSCID)에 대한 유전자 치료제 MB-107의 임상 1/2상을 진행하고 있는 Mustang Bio가 임상 결과를 발표했습니다. St. Jude Children's Hospital에서 진행되고 있는 임상시험에서는 9명의 두살 이하 유아에서 치료후 3-4주만에 조혈줄기세포가 복구되었고, 3-4개월 만에 정상적인 T세포와 NK세포 수치가 검출되었으며, 5명이 IV immunoglobulin therapy를 더이상 받지 않아도 되었고 이중 세명은 벡신에 반응을 보이는 등 긍정적인 결과가 나왔습니다. 그러나 NIH에서 진행중인 좀 더 나이가 많은 어린이들에 대해 조혈모세포이식 후의 구조요법 (salvage therapy)에 대한 임상시험은 바이러스의 세포전달이 비효율적으로 일어나면서 면역세포의 회복이 제대로 일어나지 않았습니다.
Sanofi's (SNY): Bioverativ를 인수하면서 편입한 sutimlimab (BIVV009)의 1차 저온 응집병 (primary cold agglutinin disease)에 대한 임상 3상 CARDINAL이 primary와 secondary endpoints를 충족했습니다. Primary endpoint인 26주 헤모글로빈 수치 증가와 5~26주 동안 수혈 부재에서 54% (13/24)가 충족했고, 63% (15/24)에서 헤모글로빈 수치 12 g/dL 이상이 검출됐으며, 83% (20/24)에서 임상적으로 유의미한 헤모글로빈의 증가가 검출됐습니다. Sutimlimab은 complement-specific serine protease enzyme C1s를 저해하는 항체입니다. Sanofi는 조만간 승인신청을 할 계획입니다.
Blueprint Medicines Corp. (BPMC): 진행성 전신성 비만세포증 (advanced systemic mastocytosis)에 대한 avapritinib의 임상 1상 EXPLORER에서 ORR 77% (37/48)을 보였습니다. 그러나 데이타 컷오프 이후 한명의 환자가 심각한 두개내 출혈 (fatal intracranial bleed)을 보이며 안전성에 문제를 드러냈습니다. Blueprint는 2020년 1분기에 FDA에 NDA를 제출할 예정입니다. Avapritinib은 c-Kit/PDGFRA 저해제입니다.
아래 표는 위에 언급된 종목들의 지난주 금요일 (6일) 대비 수요일 (10일)까지의 수익율입니다.
| Symbol | Name | Weekly Gain | 시가총액 |
| S&P500 (SPY) | SPDR S&P 500 ETF Trust | -0.43% | |
| Nasdaq100 (QQQ) | PowerShares QQQ Trust, Series 1 | -0.54% | |
| 바이오텍 (XBI) | SPDR S&P Biotech | 1.16% | |
| FTSV | Forty Seven Inc | 140.03% | 1.5B |
| ARQL | ArQule, Inc. | 106.52% | 2.4B |
| APTO | Aptose Biosciences Inc | 46.48% | 208.1M |
| FATE | Fate Therapeutics Inc | 38.33% | 1.4B |
| TGTX | TG Therapeutics Inc common stock | 32.30% | 937.9M |
| PRNB | Principia Biopharma Inc | 30.78% | 1.6B |
| AGIO | Agios Pharmaceuticals Inc | 8.09% | 3.0B |
| BLUE | bluebird bio Inc | 7.89% | 4.7B |
| SNY | Sanofi SA | 4.48% | 60.3B |
| BMY | Bristol-Myers Squibb Co | 3.57% | 145.6B |
| EPZM | Epizyme Inc | 3.24% | 1.7B |
| XLRN | Acceleron Pharma Inc | 1.16% | 2.7B |
| LLY | Eli Lilly And Co | 0.84% | 115.8B |
| AZN | AstraZeneca plc | 0.63% | 62.9B |
| PFE | Pfizer Inc. | 0.50% | 213.0B |
| AMGN | Amgen, Inc. | 0.03% | 138.9B |
| GILD | Gilead Sciences, Inc. | 0.00% | 84.9B |
| JNJ | Johnson & Johnson | -0.28% | 368.4B |
| RHHBY | Roche Holdings AG Basel ADR Common Stock | -0.44% | 263.9B |
| REGN | Regeneron Pharmaceuticals Inc | -1.23% | 39.7B |
| BGNE | Beigene Ltd | -2.43% | 88.1B |
| XNCR | Xencor Inc | -3.43% | 2.2B |
| PTLA | Portola Pharmaceuticals Inc | -4.59% | 2.2B |
| BPMC | Blueprint Medicines Corp | -9.42% | 3.5B |
| MBIO | Mustang Bio Inc | -15.32% | 132.2M |
| CNST | Constellation Pharmaceuticals Inc | -18.74% | 1.2B |
| DTIL | Precision BioSciences Inc | -51.27% | 486.5M |
| ASCO 2018 Day 1 & Day 2 : 네이버 블로그 (2018/6/4) (0) | 2020.01.14 |
|---|---|
| ESMO 2019 정리 (2019-10-2) (0) | 2019.12.16 |
| ASCO 2019 정리 (2019-6-6) (0) | 2019.12.16 |
ISM 제조업 지수의 부진으로 시장이 크게 흔들린 하루였습니다. 매크로 상황이 안좋아지는 상황에서 임상시험결과 따위가 뭐가 중할까 싶기는 합니다만.. 이번주에는 유럽 종양학회 (ESMO)가 있어서 임상시험 데이타가 쏟아져 나왔습니다. 특히 이전에 top-line 결과만 발표하고 수치를 제시하지 않았던 여러 임상시험들의 자세한 데이타들이 공개됐습니다. 아래는 ESMO에서 주목받은 임상시험 결과들입니다. 결과를 보실 때는 동일 적응증에 대해 결과를 발표한 회사들의 주가가 어떻게 움직였는지를 같이 보시면 좋을 것 같습니다. 이번 ESMO의 하이라이트는 GSK, AZN의 PARP 저해제들이 DNA 재조합회복 유전자 돌연변이가 없는 난소암에도 효과적이라는 점을 보여준 임상시험들과 Seattle Genetics의 방광암에 대한 항체-약물 접합체와 면역항암제 병용 임상시험이었던 것 같습니다.
이번 ESMO에서 시작전부터 가장 주목받던 발표 중 하나가 Lynparza (AZN/MRK)와 Zejula (GSK)의 PARP 저해제에 대한 발표였습니다. 현재 PARP 저해제 시장은 Lynparza가 압도적으로 Zejula와 Rubraca (Clovis Oncology, CLVS)를 앞서나가고 있습니다 (2Q19 매출 Lynparza $283M, Zejular $63M, Rubraca $33M). 반면 GSK는 올해 초 $5.1B을 들여 Tesaro를 인수합병하면서 Zejula를 품에 넣고 AZN/MRK에 도전장을 내밀었습니다. Lynparza에 의해 주도된 기존의 PARP 저해제는 DNA 재조합 회복 시스템이 손상된 (Homologous Recombination Deficiency) 암들에 적용되어 왔는데, HRD를 지닌 난소암은 전체 난소암의 일부에 지나지 않고, HRD 검사를 하기 위해서는 추가적인 비용이 들기 때문에 이와 무관하게 전체 난소암 환자에 PARP 저해제를 투여할 수 있다면 시장성은 크게 확장되게 됩니다. GSK는 지난 7월 Zejula의 단독 투여가, AZN/MRK는 지난 8월 Lynparza/Avastin (Roche) 콤보가 각각 HRD 여부와 무관한 난소암 환자군에서 효능이 있다는 결과를 발표했습니다. 이번 ESMO에서 그 데이타가 처음 공개됐습니다.
GlaxoSmithKline (GSK): GSK는 플라티넘 화학치료를 받은 3기/4기 난소암의 1차 유지 치료에 대한 임상 3상 Prima의 Zejula 단독 요법의 중간 데이타를 발표했습니다. OS 데이타는 아직 미성숙 단계이고 PFS의 Hazard Ratio (HR)은 아래 표와 같습니다.
AstraZeneca (AZN), Merck (MRK), Roche (RHHBY): Lynparza, Avastin (Roche) 병용의 진행성 난소암 (advanced ovarian cancer) 1차 유지요법 (first line maintenance therapy)에 대한 임상 3상 PAOLA-1에서 표준 치료제인 Avastin 단독 치료 대비 primary endpoint인 PFS를 충족했습니다. mPFS는 Avastin 단독 투여군 16.6개월, 병용 투여군 22.1개월입니다. 전체 및 하위 환자군의 HR은 아래 표와 같습니다.
HR (Hazard Ratio)은 대조군 대비 어느 정도의 개선이 있는지를 보여주는 수치로 1인 경우 대조군과 동일하고 1보다 작아질 수록 더 좋습니다. 가령 OS가 투여군 40%, 대조군 30%라고 했을 때 투여군이 33%의 생존 혜택이 있다고 볼 수 있는데 이런 경우 HR은 0.67이 된다고 생각하시면 대략 맞습니다. 실제 계산 방법은 이보다는 훨씬 복잡합니다.
AbbVie (ABBV): 한편 AbbVie 역시 자사의 PARP 저해제 veliparib 단독요법의 난소암에 대한 임상 3상 결과를 발표했습니다. 관심 밖의 임상 시험이었지만 결과는 좋게 나왔습니다. 전반적으로 Lynparza + Avastin이나 Zejula 대비 조금 떨어지지만 통계적으로는 동일하다고 볼 수 있는 수치들인 mPFS 23.5개월 vs 17.3개월, HR 0.68, P<0.001을 보였고 각각의 특정 환자군 내의 수치 역시 유사했습니다. 차이점은 verliparib을 플라티넘 화학요법 이후에 유지요법으로 사용한 것이 아니라 플라티넘과 병용으로도 투여하고 이후에 유지요법으로 사용했다는 점입니다. 한편 Her2 음성, BRCA 양성 유방암에 대한 veliparib, 화학치료 병용 2차치료의 임상3상 Barcade-3의 결과 역시 발표됐는데, 플라시보 대비 mPFS 14.5개월 vs 12.6개월 HR 0.71 p=0.002, mOS 33.5개월 vs 28.2개월 HR 0.95 p=0.67, ORR 75.8% vs 71.1%로 그리 인상적이지 않은 효능을 보였습니다.
종합해보면 HRD 유무와 무관한 난소암 전체 환자군에 대해 Zejula 단독은 38%의 PFS 혜택, Avastin+Lynparza는 41%의 PFS 혜택을 보여주기 때문에 사실상 차이가 없다고 보여집니다. 나중에 OS 데이타가 어떻게 나올지는 모르겠지만 현재로서는 승자를 가늠하기 어려운데, 아무래도 병용보다는 단독 요법이 치료비상의 잇점이 있기 때문에 GSK의 판정승이 되지 않을까 싶습니다. 주가를 봐도 발표 후 GSK의 주가는 52주 신고가를 기록한 반면 AZN의 주가는 하락했습니다. 아직 FDA 승인을 받기 까지는 시간이 좀 더 걸리겠지만 임상시험 결과가 발표됐으니 의사들이 off label로 BRCA 돌연변이 유무와 무관하게 사용을 시작할 듯 하고 매출 추이에 어느정도 변화가 반영되지 않을까 싶습니다. Veliparib의 경우는 아직 첫 FDA 승인을 받기까지 갈길이 멀고 시장에 들어온다고 해도 Pfizer의 Talzenna에 이은 다섯번째 PARP 저해제인지라 시장성에 대한 의문도 있어서 좀 더 지켜봐야할 듯 합니다.
* PARP 저해제 작용기제 – PARP 효소는 DNA 이중나선 중 하나의 나선이 끊어지는 손상이 발생했을 때 이를 복구하는 메카니즘 (single-strand break repair, SSBR)에 관여합니다. DNA에 이중나선 모두가 끊어지는 손상이 발생하는 경우의 복구 메카니즘 (double-strand break repair, DSBR)인 상동 재조합 (Homologous Recombination, HR)이 망가지게 되는 경우 SSBR이 이를 불완전하지만 임시로나마 복구하는 작업을 맡게 됩니다. 세포는 끊어진 DNA를 적절히 복구시키지 못하면 세포 분열을 하면서 DNA를 잃어버리게 되고 결국 죽게 됩니다. 유방암, 난소암, 대장암 등 여러 종류의 암에 HR 시스템이 망가져있다는 점에 착안, SSBR에 관여하는 PARP를 저해하여 암세포 DNA 복구를 못하도록 막아 암세포가 죽도록 하는 것이 PARP 저해제의 작용 기제입니다.
AstraZeneca (AZN), Merck (MRK): AZN/MRK는 8월초 primary endpoint를 충족했다고 발표했던 Lynparza의 전립선암에 대한 임상 3상 PROfound의 데이타를 공개했습니다. 상동재조합 DNA 회복 유전자 돌연변이 (homologous recombination repair gene mutation, HRRm)를 지닌 호르몬 치료에 내성을 보이는 전이성 거세저항성 전립선암 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC)에 대한 임상시험에서 Lynparza 투여군은 표준치료인 호르몬 치료 Zytiga (abiraterone, J&J) 혹은 Xtandi (enzalutamide, Pfizer/Astellas) 대비 primary endpoint인 BRCA1/2, 혹은 ATM 돌연변이를 지닌 코호트의 rPFS에서 7.4개월 vs 3.6개월, HR 0.34를 보였고, secondary endpoint인 전체 HRRm환자군의 rPFS는 5.8개월 vs 3.5개월, HR 0.49를 보였습니다. 또다른 secondary endpoint인 BRCA1/2, ATM 돌연변이 코호트의 ORR은 33.3% vs 2.3% 였습니다.
CDK4/6 저해제는 HR 양성 HER2 음성 유방암 치료제 시장에서 경쟁중인데 Pfizer의 Ibrance가 2015년 첫 승인을 받았고, Novartis의 Kisqali, Eli Lilly의 Verzenio가 2017년에 승인을 받았습니다. 2019년 2분기 매출은 각각 $1.3B, $111M, $134M로 Ibrance가 압도하고 있습니다. Lilly와 Novartis는 Ibrance를 따라잡기 위해 Ibrance보다 효능이 좋다는 데이타를 만들기 위해 애쓰고 있네요.
Eli Lilly (LLY): 표준 호르몬 치료제 Fulvestrant 치료를 받은 HR양성 HER2 음성 유방암 2차 치료제로Verzenio를 사용한 임상 3상 Monarch 2 장기 추적결과 fulvestrant 만 투여한 환자군 대비 mOS 46.7개월 vs 37.3개월, HR 0.76, p=0.0137을 보였고 특히 fulvestrant 치료에 저항성을 보이는 환자들에서 HR 0.675를 보였습니다. 또한 치료후 후속 화학치료가 필요하기까지의 기간 중간값 50개월로 fulvestrant 투여군의 22개월을 크게 앞섰습니다.
Novartis (NVS): Novartis는 ESMO에서 임상 3상 Monaleesa-3의 OS결과를 발표했습니다. 발표에서 Kisqali는 폐경 후 여성의 HR 양성 HER2 음성 유방암에서 HR 0.724로 28% 증가된 생존율을 보였습니다.이는 Ibrance의 생존율에 매칭되는 결과입니다.
G1 Therapeutics (GTHX): G1의 리드 신약후보물질 trilaciclib은 위에 언급한 Ibrance/Kisqali/Verzenio와는 다른 종류의 CDK4/6 저해제입니다. Trilaciclib은 CDK4/6을 완전히 저해해서 분열하는 세포가 죽도록하는 다른 CDK4/6 저해제와는 달리 임시로만 저해제해서 정상세포 중 분열하는 세포인 줄기세포를 화학항암제로부터 보호해주는 역할을 합니다. G1은 많은 암환자들에게 CDK4/6 저해제가 듣지 않는다는 데에서 착안해서 CDK4/6 저해제를 기존과는 다른 용도인 화학항암제의 보조요법으로 사용하도록 개발중입니다. G1은 지난 6월 trilaciclib과 현 표준치료인 화학항암제 gemcitabine/carboplatin (GC) 병용을 투여한 전이성 삼중음성 유방암 (metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC)에 대한 임상 2상에서 화학항암제만 사용한 그룹의 OS대비 큰 차이를 보인다고 발표한 바 있는데 이번 ESMO에서 그 수치를 공개했습니다. 화학항암제 GC만 투여한 환자군의 OS 12.6개월 대비 두개의 trilaciclib 투여스케쥴 + GC 환자군에서는 20.1개월 (HR 0.33, p=0.0283)과 17.8개월(HR 0.34, p=0.0023)의 OS를 보였습니다. 하지만 이전에 이미 공개된데로 원래 의도했던 primary endpoint인 myelopreservation (골수 보호 효과)는 충족하지 못했고, secondary endpoint인 PFS 역시 충족하지 못했습니다. 발표 후 주가가 30% 하락했는데 이유가 골수 보호효과가 없기 때문으로 보기에는 이미 이전에 공개했던 내용이라 좀 불충분해 보이고, 지난 5월 PD-L1 양성 삼중음성 유방암에 대해 FDA 승인을 받은 Tecentriq + Abraxane 병용의 결과와 대비된 것이 아닌가 하는 추측입니다. 당시 승인을 이끈 IMpassion130의 결과는 Abraxane 단독용법 대비 mPFS 7.4개월 vs 4.8개월, HR 0.6 p<0.0001, mOS의 경우 통계적 유의미성 획득에는 실패했지만 25개월 vs 15.5개월, HR 0.84를 보였습니다.
Zymeworks Inc. (ZYME): 이중항체 개발사 Zymeworks의 리드 후보물질 ZW25의 여러 임상시험 데이타들이 ESMO에서 발표됐습니다. ZW25는 HER2의 서로 다른 부위에 결합하는 이중항체로 다양한 HER2 양성 고형암들 – 담도암 (biliary tract cancer, BTC), 대장암 (colorectal cancer, CRC), 부인과 암 (유방암, 난소암 등gynecological cancers), 위식도선암 (gastroesophageal adenocarcinoma, GEA)에 대해 단독 혹은 병용으로 임상 1, 2상을 진행중입니다. ESMO에서는 유방암을 제외한 58명의 HER2 양성 고형암 환자들에 대한 결과가 발표됐는데 (23 GEA, 13 CRC, 9 BTC, 13 기타) 46명의 평가 가능한 환자들 중 ORR/PR 37% (17/46), SD 35% (16/46), DCR 72% (33/46)을 보였습니다. 암별 ORR은 BTC 67% (4/6), CRC 36% (4/11), GEA 32% (6/19)를 보였고 mPFS는 5.2개월이었습니다.
Amgen (AMGN), Mirati Therapeutics (MRTX): Amgen이 9월초 폐암 학회에 이어 AMG 510 (KRAS G12C 저해제)의 폐암 이외의 고형암의 업데이트된 데이타를 ESMO에서 발표했는데 폐암 결과에 비해 다소 실망스러운 결과였습니다. 임상 2상의 농도로 기대를 모았던 고용량 960 mg 복용 대장암 환자군에서 1명의 PR만이 나와 8% (1/12)라는 낮은 ORR을 보였습니다. 이 수치는 지난 봄 ASCO에서 발표했던 10명중 2명의 PR (ORR 20%)에서 도리어 감소한 수치로 한명의 PR 환자가 재발했습니다. 12명중 10명이 SD라 DCR이 92%로 높게 나온점은 그나마 위안거리입니다. 동일한 KRAS G12C를 타게팅하는 Mirati Therapeutics의 MRTX849는 올해 말 발표 예정인데 10/26~29 기간에 보스톤에서 개최되는 AACR-NCI-EORTC triple meeting에서의 발표가 유력하다고 합니다. 발표 후 Amgen의 주가는 큰 영향이 없어던 반면 Mirati의 주가가 8% 하락했습니다.
Eli Lilly (LLY): Lilly가 Selpercatinib (LOXO-292)의 임상 1/2상 LIBRETTO-001의 갑상선암 데이타를 ESMO에서 발표했습니다. LIBRETTO-001의 폐암 데이타는 지난 9월초 폐암학회에서 발표한 바 있습니다. Selpercatinib은 $8B에 Loxo Oncology를 인수하면서 가져온 RET 저해제로 RET 융합 돌연변이를 지닌 암들에 대해 암의 발생 기관과 무관하게 (tissue agnostic) 임상시험을 진행중입니다. 이번 발표에서 selpercatinib 은 표준치료제인 cabometyx (EXEL) 혹은 caprelsa (SNY) 등의 TKI 치료를 받은적 있는 환자군에서 ORR 68%, 1차 치료제로는 ORR 59%, RET 융합 단백질을 지닌 환자군에서는 ORR 62%을 기록했습니다. mPFS는 11개월 컷오프에서 아직 미치지 못했지만 cabometyx의 PFS가 11.2개월이라 이보다 길어질 것으로 보입니다.
Astellas (OTC:ALPMY), Seattle Genetics (SGEN), Merck (MRK): 항체 약물 접합체 (antibody-drug conjugate, ADC) enfortumab vedotin (anti-Nectin-4)과 Keytruda (anti-PD1)병용의 진행성 요로상피세포암 (advanced urothelial cancer) 1차 치료제에 대한 임상 1상에서 ORR 71%, CR 13%, DCR 93%의 효능을 보였습니다 (n=45). 1차 치료제인 화학치료제 cisplatin 치료를 진행하기 어려운 환자들을 대상으로 한 이번 임상시험에서 1명의 환자가 치료로 인한 합병증으로 사망했고 절반 이상의 환자에서 부작용이 나타났지만 임상시험을 중단한 환자는 4명 (9%)였습니다. Cisplatin 화학치료가 불가능한 PD-L1 양성 요로상피세포암에 대해 단독 치료로 승인을 받은 Keytruda의 승인시 ORR은 47%, CR 15%였습니다. Astellas와 Seattle Genetics는 지난 6월 ASCO에서 화학항암제 및 면역항암제가 실패한 요로상피세포암 환자들을 대상으로 한 enfortumab vedotin 단독요법의 임상2상에서 ORR 44%, CR12%의 결과로 FDA에 승인신청을 한 상태이고 PDUFA는 2020년 3월 15일입니다.
Immunomedics (IMMU): Seattle Genetics와 마찬가지로 ADC를 개발하는 Immunomedics가 리드신약후보인 Sacituzumab govitecan의 Trophy-U-01 ORR 29% (10/35), CR 5.7% (2/35)
Seattle looks set to have the last laugh, having remarkably tried and failed to license sacituzumab from Immunomedics back in 2017.
Roche (RHHBY): 지난 8월 primary endpoint를 충족했다고 발표했던 Tecentriq (anti-PD-L1)과 화학치료 병용의 방광암/요로상피세포암 1차 치료에 대한 임상 3상 (IMvigor130)의 데이타가 발표됐습니다. Tecentriq + 화학치료제 (A), Tecentriq 단독 (B), 화학치료제 (C) 세개의 그룹으로 나눠서 진행된 임상시험에서 Tecentriq 단독 그룹은 화학치료 대비 PFS, OS 모두 우월성 입증에 실패했습니다. 반면 Tecentriq + 화학치료제 그룹 (A)은 화학치료 단독 (C) 대비 mPFS 8.2개월 vs 6.3개월, HR 0.82 (p=0.007)로 우월성을 보였고, OS의 경우 통계적 유의미성은 획득하지 못했지만 수치상 16개월 vs 13.4개월, HR=0.83으로 우월성을 보였습니다. 이번 임상시험은 PD-L1 발현 여부와 무관하게 진행됐습니다. 현재 Tecentriq은 PD-L1이 5% 이상 발현되는 방광암/요로상피세포암의 1차 와 2차 치료제로 FDA 승인을 받은 상태입니다.
Incyte (INCY): FGFR 저해제 pemigatinib의 진행성/전이성 담관암 (advanced/metastatic cholangiocarcinoma) 2차 치료에 대한 임상 2상 FIGHT-202에서 치료 효과 입증에 성공했습니다. FGFR2 유전자의 융합 혹은 재배열이 발생한 담관암 환자군에서 primary endpoint인 ORR 36% (n=38/107, 3 CR + 35 PR)과 DCR 82% (n=88/107)을 보였습니다. Secondary endpoint인 중간 반응 기간 (median duration of response)는 7.5개월, mPFS는 6.9개월이고 잠정 mOS는 21.1개월입니다. 이번 임상 2상은 대조군 없는 single arm study였고, Incyte는 임상 3상 없이 올해 안에 FDA에 승인 신청을 할 계획입니다.
Agios (AGIO): Agios 역시 Tibsovo (IDH1 저해제)의 담관암(cholangiocarcinoma)에 대한 임상 2상 Claridhy의 결과를 발표했습니다. IDH1 돌연변이를 지닌 2차, 3차 치료 환자들에 대한 이번 임상시험에서 primary endpoint인 PFS의 HR은 0.37 (p<0.001)로 63% 진행율 감소를 보이며 효능을 입증했습니다. 그러나 mPFS의 경우 수치적으로는 2.7개월로 플라시보의 1.4개월보다 겨울 1.3개월 길어졌고, mOS는 10.8개월로 플라시보의 9.7개월 대비 통계적 유의미성 획득에 실패했습니다. Agios 역시 임상 3상 없이 이번 결과를 올해 안에 FDA 승인 신청을 할 예정입니다. 서로 다른 돌연변이를 지닌 환자군에 대한 임상시험이고 Incyte의 임상시험은 대조군이 없는 임상시험이라 두를 비교하는 것은 공정하지 않지만 어쩔수없이 둘이 대조가 되면서 Agios의 주가는 하락했습니다.
Roche (RHHBY), Exelixis (EXEL): Tecentriq (anti-PD-L1, RHHBY), Cotellic (MEK 저해제, EXEL) 병용의 흑색종에 대한 임상 3상 IMspire170에서 대조군으로 사용된 Keytruda 투여군 대비 ORR, PFS, 부작용 등 모든 측정치에서 열등한 결과를 보이며 실패했습니다. 각각의 수치를 보면 ORR 26% vs 32%, mPFS 5.5개월 vs 5.7개월, 3등급 이상 부작용 67% vs 33%, 부작용으로 인한 임상시험 중단율 12% vs 6%입니다. Tecentriq, Cotellic 병용은 Stivarga (Bayer)를 대조군으로 사용한 대장암 임상시험 IMblaze370에서 역시 실패한 바 있습니다. Roche는 Tecentriq, Cotellic 병용에 BRAF 저해제 Zelboraf를 더한 3중 병용으로 흑색종에 대한 임상 3상 IMspire150을 진행중이고 올해 말 결과 발표 예정입니다.
Merck (MRK), Eisai (ESALY): 2주전 FDA의 파일럿 프로그램인 Orbis 프로젝트하에서 미국, 호주, 캐나다의 첫 동시 승인을 받은 자궁 내막 종양 (advanced endometrial carcinoma that is not microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) and whose cancer has progressed following prior systemic therapy but are not candidates for curative surgery or radiation)에 대한 Keytruda (MRK), Lenvima (Eisai, VEGFR 저해제) 병용 치료제의 데이타가 ESMO에서 발표됐습니다. 임상 2상 데이타에서 병용 치료제는 ORR 38.9%, CR 7.4%, mPFS 21.2개월을 보였습니다.
Bristol-Myers Squibb (BMY): Opdivo, 화학치료 병용의 식도암 (unresectable advanced or recurrent esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)에 대한 임상 3상 ATTRACTION-3에서 화학치료 단독 대비 12개월 및 18개월 OS 비율 각각 47% vs 34%, 31% vs 21%, HR 0.77, OS 10.9개월 vs 8.4개월을 보였습니다. ORR은 19% vs 22%로 차이를 보이지 않았습니다.
Seattle Genetics, Inc. (SGEN): ADC 전문 회사인 Seattle Genetics에서 유일하게 small molecule 신약후보인 Tucatinib (HER2 저해제)의 화학항암제 및 VEGF 항체에 내성을 보이는 전이성 대장암 (mCRC)에 대한 임상 2상 MOUNTAINEER의 결과 발표가 있었습니다. 또다른 HER2 저해제인 HER2 항체 Herceptin과 Tucatinib 병용은 ORR 55%, mPFS 6.2개월, OS 17.3 개월의 효능을 보였습니다 (n=22). Primary endpoint를 충족하기 위해서는 ORR 40%를 넘어야 합니다. Tucatinib은 Pfizer에 인수된 Array Biopharma 로부터 Cascadian이 라이센스-인 한 물질로 2018년 Seattle Genetics가 Cascadian을 $614M에 인수하면서 Seattle Genetics의 포트폴리오에 편입됐습니다.
Pfizer (PFE): Pfizer가 올해 초 Array Biopharma를 인수하면서 가져온 BRAFTOVI (encorafenib), MEKTOVI (binimetinib)와 Erbitux (cetuximab,anti-EGFR) 삼중병용의 BRAFV600E 돌연변이를 지닌 진행성/전이성 대장암 (advanced BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer, mCRC) 2차 이상 치료 임상 3상 BEACON CRC의 업데이트 결과를 발표했습니다. 이번에 발표한 대장암 파이프라인이 Array를 $11.4B을 주고 인수한 주 요인이었습니다. 표준 치료인 Erbitux, irinotecan (화학치료) 병용 대비 mOS 9개월 vs 5.4개월, ORR 26% vs 2%의 효능을 보였습니다. 이 결과는 Amgen의 AMG 510 대장암 결과와 비교해서 보셔도 좋을 것 같습니다.
죽은 암세포로부터 혈액으로 방출되 돌아다니는 DNA를 시퀀싱 등의 방법을 통해 분석해내는 액체생검은 현재 암의 진행 경과를 보고 치료 옵션을 정하기위한 용도로는 사용되고 있지만 암 발생 전 조기진단을 위한 용도는 훨씬 어려워서 아직 개발에 성공한 회사는 없습니다. 현재 액체 생검 분야는 Illumina에서 스핀오프된 Grail (비상장), Guardant Health (GH), Roche에 인수된 Foundation Medicine, Thrive 등이 경쟁중입니다.
Grail: 지난 6월 ASCO에서 Grail은 혈액 검사인 액체 생검을 통해 12개의 암을 한번에 진단하고자 개발중인 테스트의 결과를 공개했습니다. 이번 ESMO에서는 그 테스트가 20종 이상의 암과 질병의 하위 유형 및 발생 기관까지 진단해 낼 수 있다는 결과를 공개했습니다. Grail의 Circulating Cell-free Genome Atlas Study, STRIVE 두 스터디의 3,580개의 혈액 샘플 데이타를 분석한 결과 99.4%의 특이성 (specificity)와 0.6%의 위양성율 (false-positive rate), 76%의 민감도 (sensitivity)를 보였습니다. 암의 단계별로는 1기~4기 암 각각의 예측도는 32%, 76%, 85%, 93%로 암의 경과가 많이 진행될 수록 예측도가 상승했습니다. 더불어 97%의 샘플에서 암의 최초 발생 기관을 특정하는데 성공했고 89%의 케이스에서 암의 위치를 특정하는데 성공했습니다. Grail은 Illumina에서 스핀오프한 회사이고 아직 비상장입니다.
Roche (RHHBY): 2018년 Roche에 인수된 Foundation Medicine의 액체생검 테스트 Foundation One Liquid가 ALK양성 비소세포 폐암 (Alk-positive NSCLC) 진단에 조직생검보다 효과적일 수 있다는 결과가 나왔습니다. 2017년 ALK 양성 비소세포 폐암에 대해 FDA 승인을 받은 Roche의 Alecensa의 임상시험에 Foundation One Liquid 액체생검 테스트를 이용한 The Bfast 임상시험에서의 효능이 Alecensa가 FDA승인을 받을 때의 효능보다 높게 나왔습니다. FDA 승인을 받을 당시에는 Roche의 Ventana Alk (D5F3) CDx Assay 조직생검 테스트를 사용했습니다. 구체적으로는 ORR 87% vs 79%, 뇌 전이에 대한 ORR 91% vs 81% 입니다.
아래 그림은 ESMO 시작 하루전인 9/26부터 종료일인 10/1까지 사이의 주가 움직임입니다.
| ASCO 2018 Day 1 & Day 2 : 네이버 블로그 (2018/6/4) (0) | 2020.01.14 |
|---|---|
| ASH 2019 정리 (2019-12-11) (0) | 2019.12.16 |
| ASCO 2019 정리 (2019-6-6) (0) | 2019.12.16 |
ASCO 2019가 시카고에서 5/31 금요일 ~ 6/4 화요일 5일간 개최됐습니다. 전반적으로 예년에 비해 커다란 화두를 던질 만한 데이터는 없었다는 평가 속에, 올해 ASCO에서는 지난 몇 년간 주목받아온 면역항암제 관련 데이터 보다는 그동안 조금 외면 받아왔던 표적 항암제들의 데이터가 더 주목받았던 것 같습니다. 흥미롭게도 주가 상승 측면에서 이번 ASCO로 가장 수혜를 입은 기업들 중 Evaluate Pharma에 의해 #2, #4로 선정된 Mirati(MRTX)와 Array(ARRY)는 이번 학회에서 발표를 하지 않은 기업들입니다.
아래 표는 Evaluate Pharma에서 선정한 주가 상승/하락 리스트입니다.
아래는 제가 정리한 주요 이벤트들입니다.
면역항암제
#Neoantigen #Cancer Vaccine #cold tumors
Moderna Therapeutics(MRNA): 작년 연말에 IPO해서 소개해드렸던 mRNA 의약품 개발업체 Moderna가 환자 맞춤형 neoantigen 백신 mRNA-4157의 solid tumor대상 임상시험 첫 데이타를 발표했습니다. 환자는 크게 두 그룹으로 나뉘는데 첫번째 그룹은 암 절제 수술 후에 mRNA-4157를 아쥬반트 (adjuvant)로 사용한 그룹입니다. 흑색종(melanoma), 대장암, 폐암 환자 13명에게 mRNA-4157 단독주입했는데 11명의 환자가 75주째 disease free 상태입니다. 두번째 그룹은 전이되서 수술이 불가능한 흑색종(melanoma), 방광암, 대장암, 폐암, 전립선암, 두경부암(head and neck cancer), 자궁내막암(endometrial cancers) 환자 20명을 대상으로 Keytruda (anti-PD1)과 병용으로 처리한 그룹입니다. 이 그룹에서 20명의 환자 중 1명은 mRNA-4157 투여전 Keytruda에 의해서 CR이 관찰됐고, 병용 투여 환자중 5명이 PR을 보였습니다. 이 5명 중 2명은 이전에 면역항암제 치료를 받은적 있는 환자입니다. 데이타 분석이 가능한 한명의 환자에게서 주입한 항원에 대한 T세포 반응을 살펴본 결과 18개 중 10개 (56%)의 T세포 반응을 확인했습니다.
* 아쥬반트 치료 (Adjuvant therapy): 항암치료에 있어서 아쥬반트 치료는 보통 암 절제 수술 후에 암이 자라지 못하도록 하는 화학치료나 방사선치료, 유방암의 경우 호르몬 치료 등을 지칭합니다.
Genocea Biosciences (GNCA): Genocea의 환자 맞춤형 neoantigen 백신 GEN-009의 임상 1/2a 상 초기 데이타에서 5명의 환자에게서 91%의 항원에 대한 T세포 반응을 확인했습니다. 같은날 발표한 Moderna의 56%에 비해 월등히 뛰어난 결과라고 할 수 있겠네요. 덕분에 GNCA 주가는 발표 당일 한때 100% 넘게 상승했다가 20%로 마감했고 MRNA는 -4.5% 하락했습니다.
Gilead Sciences(GILD): Yescarta (KTE-X19)가 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)에 대한 3차 치료제 임상 1/2상 ZUMA-3에서 2달 추적관찰 결과 68% (28/41)의 CR, 100% MRD를 보였습니다. 노바티스의 CAR-T 치료제 Kymriah가 ALL에 대해 FDA 승인을 얻은 바 있습니다.
#Melanoma #anti-PD-1 combination #cold tumors
Nektar Therapeutics(NKTR): 2018년 넥타의 주가를 들었다 놨다 했던 예전에 NKTR-214라고 불렸던 Bempegaldesleukin의 데이타 업데이트가 있었습니다. 흑색종 (advanced melanoma)의 1차 치료제로 Opdivo (BMY)와의 병용으로 진행중인 임상 2상 PIVOT-02의 12개월 데이타에서 분석 가능한 38명의 환자에서 ORR 53% (20/38)을 보였고 34% (13/38)의 CR을 보였습니다. 이는 2018년 ASCO에서 발표한 3개월 데이타와 비교해 ORR은 변화가 없고 4명의 CR 환자가 증가한 수치입니다 (24% CR). 당시2017년 SITC에서 초기 데이타 발표시 ORR 64%를 보여 이듬해 Bristol-Myers가 $1.85B의 대형 선수금에 라이선스 계약을 맺은 바 있었는데 이 수치가 2018년 ASCO에서 50%로 줄어들면서 넥타의 주가는 하락세를 타기 시작한 바 있습니다. 이 결과로 넥타의 주가가 9% 가량 상승하기는 했지만 PD-L1 negative population에서 ORR이 그다지 높지 못하고, 면역항암제들의 임상결과와의 비교에서 그다지 큰 차이를 보이지 않는 다는 점은 문제점으로 지적되네요.
Dynavax Technologies(DVAX): Dynavax Technologies가 TLR9 agonist SD-101과 Keytruda 병용의 흑색종 (melanoma) 1차 치료와 면역항암제에 저항성을 보이는 환자에 대한 2차 치료에 대한 임상 1b/2상 SYNERGY-001 결과를 발표했습니다. 2 mg 과 8 mg 투여군으로 나눠 진행한 임상에서 2 mg 투여군에서 더 좋은 결과를 보였는데 2 mg 1차 치료에서는 76% ORR, 18개월 PFS 72%를 보였고 PD-L1 음성 종양에서 79% ORR을 보였습니다. PD-L1 항체 저항성 환자군의 2차 치료에서는 ORR 19.4%를 보였습니다. Dynavax는 재정 문제로 SD-101 자체 개발을 포기하고 시장에 내놓은 상태입니다.
표적항암제
#Targeted Therapy #MET inhibitor #NSCLC
Novartis(NVS) / Incyte(INCY): 노바티스와 인사이트가 공동 개발중인 MET 저해제 capmatinib (INC280)이 폐암 (NSCLC)에서 좋은 효능을 보였습니다. Exon-14-skipping 돌연변이를 지닌 NSCLC 환자들을 대상으로 한 GEOMETRY mono-1라 명명된 임상 2상에서 1차 치료 환자군과 2차 치료 환자군에서 각각 ORR 68% (19/28)와 41% (28/69)을 보였습니다.
Merck KGaA (MKKGY): 독일의 머크도 MET 저해제 tepotinib의 Exon-14-skipping 돌연변이를 지닌 NSCLC 환자들을 대상으로 한 임상 2상 데이터를 발표했는데 1차 치료 환자군과 2차 치료 환자군에서 각각 ORR 59% (10/17)와 45% (14/31)을 보였습니다.
#Targeted Therapy #RET inhibitor #NSCLC
Blueprint Medicines(BPMC): RET 저해제인 BLU-667의 RET-fusion을 지닌 폐암 (NSCLC)의 2차 치료제 임상 2상에서 60% ORR (21/35), 100% DCR (35/35)를 보였고 RET-fusion을 지닌 갑상선수질암 (medullary thyroid cancer, MTC)의 2차 치료제 임상에서는 63% ORR을 보였습니다. MTC환자들은 Sanofi Genzyme의 Caprelsa 또는 Exelixis의 Cabometyx 치료에 실패한 환자들입니다. 또한 4명의 반응 환자들 (2 NSCLC, 2 MTC)의 경우 Loxo Oncology의 RET 저해제 LOXO-292에 반응하지 않은 환자들입니다.
#KRAS #Targeted Therapy #NSCLC #mCRC
Amgen(AMGN): Amgen이 이번 학회 시작 전 가장 뜨거운 관심사였던 AMG510의 KRAS G12C 돌연변이를 가진 고형암 환자들을 대상으로 하는 임상 1상 데이타 업데이트를 발표했습니다. 5월 중순 초록 발표 당시 22명의 환자들 중 분석 가능한 전이성 폐암 (advanced metastatic NSCLC) 6명, 전이성 대장암 (advanced metastatic colorectal cancer) 4명 등 총 10명의 고형암 환자들에 대한 데이타를 발표했는데 폐암의 경우 ORR 33% (2/6), DCR 66% (4/6), 대장암은 SD 100% (4/4)였습니다. 이번 업데이트에는 폐암 14명, 대장암 19명의 결과를 발표했습니다. 폐암의 경우 10명의 분석 가능한 환자들 에서 PR 50% (5/10), DCR 90% (9/10)의 좋은 결과를 보였습니다. 데이터 컷오프 후에 1명의 PR 환자는 CR이 됐다고 하네요. 대장암의 경우 18명의 분석 가능한 환자들에서 13명이 SD를 보여 (72%) 가능성을 확인했습니다. 대장암의 경우 모두 낮은 농도의 투여 환자들이어서 고농도에서는 더 좋은 결과를 기대할 수 있다고 합니다. 아직 임상1상의 초기 단계라 데이타는 향후 데이터 발표를 계속 지켜봐야합니다. 초록보다 개선된 결과 발표 덕분에 Amgen의 주가도 상승했지만 이보다는 유사한 치료제 MRTX849를 개발중인 Mirati Therapeutics (MRTX)와 MRTX849를 Mirati에 라이선스 아웃한 Array Biopharam (ARRY)의 주가가 크게 상승했습니다. Mirati는 올 연말 MRTX849의 첫 데이타를 발표할 예정입니다. MRTX849 이외의KRAS 타게팅 후보물질들은 AZD4785 (AstraZeneca/Ionis), mRNA-5671 (Moderna/Merck), ARS-3248 (J&J/Wellspring), 그리고 명명되지 않은 Sanofi/X-Chem Pharmaceuticals, Revolution Medicines의 후보물질들이 있습니다.
#PI3Kd #Targeted Therapy #Marginal Zone Lymphoma
TG Therapeutics (TGTX): PI3Kd 저해제 umbralisib (TGR-1202)의 주변영역 림프종(marginal zone lymphoma)에 대한 임상 2b 상 UNITY-NHL 중간결과에서 ORR 52%, CR 19%, DCR 88%를 보였습니다 (n=42).
#ADC # urothelial cancer
Astellas Pharma (ALPMY) / Seattle Genetics (SGEN)
일본의 Astellas와 Seattle Genetics가 공동 개발중인 ADC 항암제 enfortumab vedotin이 요로상피암(urothelial cancer) 환자 125명을 대상으로 한 임상 2상에서 ORR 44%, CR 12%의 결과를 발표했습니다. 화학요법과 면역항암제가 듣지 않는 환자들을 대상으로 한 임상시험이고 면역항암제와 화학요법이 실패할 경우 치료 옵션이 없는 암이라고 합니다. Enfortumab vedotin은 Nectin-4를 타게팅하는 항체와 화학항암제 vedotin의 결합체(ADC)입니다. Nectin-4는 요로상피암의 97%에서 발현된다고 합니다. Nectin-4를 타게팅하는 의약품을 제조하는 회사는 최근 상장한 Bicycle Therapeutic(BCYC)가 있습니다.
* Overall Response Rate (ORR): 정해진 기간 동안 정해진 크기 이상으로 암의 크기가 줄어드는 환자의 비율. 부분적으로 줄어드는Partial Response (PR)과 완전히 없어지는 Complete Response (CR)의 합.
* Disease Control Rate (DCR): ORR에 암이 더 이상 자라지 않고 안정적으로 지속되는 Stable Disease (SD)를 합한 비율.
* Progression-free survival (PFS): 환자가 암과 같은 질병이 더 악화되지 않은 채 생존하는 기간. 과거 암 치료제의FDA 승인은 ORR만으로도 가능했으나 점점 FDA가 PFS 결과를 요구하는 추세.
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