Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) #3 : 네이버 블로그 (2018/06/29)

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Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) #2 : 네이버 블로그(2018/06/29)

6. Galectin Therapeutics (GALT)
NASH 신약을 개발 중인 clinical stage biopharmaceutical company입니다. GALT의 선두 신약 후보 GR-MD-02는 여러 NASH 치료제 가운데 매우 독특한 위치를 차지하고 있습니다. 여타의 다른 회사의 치료제들은 NASH의 초기 단계인 NASH fibrosis의 치료에 주안을 두고 있습니다. 반면 GALT의 GR-MD-02는 보다 치료가 어려운 후기 단계의 NASH cirrhosis에서 효능을 보이고 있습니다. 앞서 언급했듯이 NASH cirrhosis는 간 이식이 현재 유일한 치료법입니다.

 

더불어 GR-MD-02는 면역항암치료에도 효능을 보여서 MRK의 Keytruda, BMY의 Yervoy와 컴비네이션으로 피부암 치료에 대한 임상 1기를 진행중이기도 합니다. 아직 초기 단계이지만 지난 1월 임상 1b 발표에서 Keytruda와 컴비네이션 처리시 63% (5/8)의 반응율을 보였습니다.
 
Market Cap: $230M
2018Q1 재정 상태: 자금 여유가 충분치 않음. 조만간 dept financing이나 public offering을 할 듯.

Revenue	-
Expenses	$4M
Cash, cash equivalents & securities	$4M

선두 신약 후보: GR-MD-02
작용기제: galectin-3 inhibitor. Galectin-3는 면역세포에서 발현되는 단백질로 섬유질화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있음
 
현재 진행 상황: 2017년 연말 임상 2b 결과 발표. 최근 FDA와의 미팅 후 식도 정맥류(esophageal varices) 가 없는 NASH Cirrhosis 환자들을 대상으로 임상 3기를 진행하기로 결정하고 임상 실험 디자인 중
 
Phase 2b NASH-CX Trial (NCT02462967) 결과 (2017.12): NASH cirrhosis 환자들을 대상으로 54주간 치료. NASH cirrhosis이므로 primary endpoint는 NAS 스코어의 감소가 아니라 Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG)의 감소 여부. 전체 환자군을 대상으로는 플라시보와 비교 유의미한 차이를 보이지 않았음. 당시 첫 발표 때는 주가가 크게 하락. 그러나 환자를 식도 정맥류 유무 여부로 분류하였을 때 식도 정맥류가 없는 환자군에 대해 GR-MD-02 2 mg 처리군에서 유의미한 차이를 보임이 알려지면서 이후 주가가 계속 상승. 식도 정맥류는 NASH cirrhosis중에서도 말기에 발생하는 합병증.

또한 NASH의 세가지 특징 중 하나인 Inflammation으로 인한 hepatocyte ballooning (liver cell death)에도 2 mg/Kg 처리군에서 효능을 보임.

데이타에서 보듯 GALT는 꽤 좋은 신약 후보를 가지고 있습니다. 그러나 앞서 언급했듯이 GALT는 재정 상태가 그리 좋아 보이지 않습니다. 최근 5년간의 financing history를 봐도 거의 1년에 한번 꼴로 financing을 했습니다. 투자를 하신다면 머지 않은 미래에 dilution이 있으리라 예상하셔야할 것 같습니다.
-  2013.8.21 $3 Million Private Placement of Restricted Stock
-  2014.1.10 $24 Million stock offering
-  2015.11.20 $9.8 Million Registered Direct Offering
-  2016.12.29 $4 Million in New Equity Financings
-  2017.12.19 $10 Million Credit Line from Richard E. Uihlein

7. Galmed Pharmaceuticals (GLMD)
이스라엘 회사로 NASH 신약을 개발 중인 clinical stage biopharmaceutical company입니다.
Market Cap: $190M
2018Q1 재정 상태: 재정 상태는 괜챦아 보입니다.

Revenue	-
Expenses	$3M
Cash, cash equivalents & securities	$16M

 
선두 신약 후보: Aramchol
 
작용기제: 지방산/담즙산 혼합 합성물질(synthetic fatty acid/bile acid conjugate)로 지방합성을 저해.
 
현재 진행 상황: 최근 임상 2b기ARREST study (NCT02279524) 결과 발표 (2018.6.12). 임상 3기를 위한 FDA와의 미팅이 2018 Q4에 예정되있음.
조직 검사로 NASH가 판명난 환자들을 대상으로 52주 동안 Aramchol로 치료. 600 mg Aramchol으로 치료한 환자군에서 지방간 감소, 섬유질화 악화 없는 NASH 해소 등을 만족시켰습니다. NASH 악화 없는 섬유질화 단계의 최소 1단계 하락은 미약하게 효과가 있는 듯 합니다.

위에 언급된 일곱개의 치료제 중 GR-MD-02(GALT)는 다른 신약들과는 다른 환자군을 타겟으로 하니 논외로 하고 나머지 여섯개 치료제의 임상 2b 결과를 비교해 보겠습니다. 가장 중요한 두개의 endpoint만을 정리해봤습니다. 섬유질화 악화 없이 NAS 2포인트 이상 감소는 임상 2b의 primary endpoint 이고, 섬유질화 악화 없는NASH resolution은 임상 2b에서는 secondary endpoint 이지만 임상 3기의 primary endpoint 입니다.

NAS 2포인트 이상 감소	Company	Placebo	Drug	기간
Ocaliva	ICPT	21%	45%	72주
Selonsertib	GILD			24주
Elafibranor	GNFTF			52주
Cenicriviroc	AGN	19%	16%	52주
MGL-3196	MDGL	32%	70%	36주
Aramchol 600 mg	GLMD			52주

NASH resolution	Company	Placebo	Drug	기간
OCA 25 mg	ICPT	6%	20%	72주
Selonsertib	GILD			24주
Elafibranor 120 mg	GNFTF	12%	19%	52주
Cenicriviroc	AGN			52주
MGL-3196 MRI-PDFF responders	MDGL	6%	39%	36주
Aramchol 600 mg	GLMD	5%	16.7%	52주

 우선 대형 제약사들의 Selonsertib (GILD)와 Cenicriviroc (AGN)은 섬유질화 치료에는 유효하나 지방 축적 저해에는 효능이 없어 이를 보완할 약물과 칵테일로 사용해야할 것으로 보입니다. 나머지 네개의 치료제를 단순 비교해보면 MGL-3196과 OCA의 약효가 상당히 뛰어나 보입니다. OCA는 심각한 부작용이 있을 수 있는 반면 MGL-3196은 큰 부작용 없이 안전합니다. 특히나 MGL-3196의 경우 다른 치료제들 보다 짧은36주 치료 후에 본 결과라 치료 기간이 더 길어지면 약물에 반응하는 환자수가 더 늘어날 가능성이 높습니다. 물론 서로 다르게 디자인된 임상 실험 결과들을 단순 비교한다는 것은 이치에 맞지 않는다는 것은 염두에 두고 보셔야 합니다.

임상 2기를 진행 중인 회사들
이번에는 임상 2기를 진행중인 몇몇 회사들을 간단히 살펴보겠습니다.
 
8. Immuron Ltd (IMRN, ADR)
호주 회사이고 나스닥에 ADR로 상장되어 있습니다. 시장에 Travelan, Protectyn두개의 복통/설사약이 나와있는데 약이라기 보다는 건강보조식품 같습니다.
Market Cap: $35M
2017 재정 상태: 자금 여유가 충분치 않아 보입니다. 호주에서는 실적 보고를 1년에 한번 하나보네요. 분기별 자료는 못찾겠습니다.

Revenue	$1M
Expenses	$6M
Cash, cash equivalents & securities	$3M

 
선두 신약 후보: IMM-124E
작용기제: 간 염증 억제
현재 진행 상황: 임상 2기 Proof of concept study 결과 발표 (NCT02316717) (2018.3)

9. Conatus Pharmaceuticals (CNAT)
Novartis (NVS)와 공동으로 NASH 신약을 개발 중인 clinical stage biopharmaceutical company입니다.
Market Cap: $120M
2018Q1 재정 상태: 빡빡해 보이지만 노바티스의 스폰서가 있으니 어느 정도는 감당이 될 듯 합니다. 4분기에 임상 2기 결과 발표하면 마일스톤 페이먼을 받겠죠.

Revenue	-
Expenses	$57M
Cash, cash equivalents & securities	$67M

선두 신약 후보: Emricasan
 
작용기제: pan-caspase inhibitor. 염증으로 인해 간세포가 죽는 것을 막음.
 
현재 진행 상황: 현재 두 개의 임상 2b를 진행중
ENCORE-PH (NCT02960204): 조직검사로 NASH cirrhosis로 판명난 환자들을 대상으로 24주 동안 치료 예정. 현재 환자 모집 종료 (2018.4.30). 2018 Q4에 결과 발표 예정.
ENCORE-NF (NCT02686762): NASH Fibrosis 환자들을 대상으로 72주간 치료 예정. 현재 환자 모집 종료 (2017.8.14). 2019년 상반기에 결과 발표 예정.

10. Viking Therapeutics (VKTX)
마지막으로 소개할 VKTX는 Clinical stage biopharmaceutical company로 이제 겨우 임상 2a를 진행중인 만큼 아직 이곳에 언급될 만큼 진도가 많이 나가 있지는 않습니다. 다만, 언급 될 만한 이유가 있어서 소개합니다.
 
Market Cap: $240M
2018Q1 재정 상태: 1년 정도는 여력이 있어 보입니다.

Revenue	-
Expenses	$19M
Cash, cash equivalents & securities	$77M

 
선두 신약 후보: VK2809
작용기제: THR-β agonist. 간지방 분해를 촉진해 염증을 저해함.
현재 진행 상황: 현재 12주 짜리 임상 2a proof of concept study를 진행중. 환자 모집은 2018.6.5에 종료. 2018년 하반기에 결과 발표 예정.
 
아직 진도가 충분히 빠지지 않았음에도 이 회사를 언급하는 이유는 VK2809가 MDGL의 MGL-3196과 같은 계열의 신약이기 때문입니다. 더군다나 VK2809는 신약 후보물질 스크리닝으로 유명한 Ligand Therapeutics (LGND)의 스크리닝 플랫폼으로 찾아진 신약 후보입니다. (LGND의 스크리닝을 통해 찾아진 신약들 리스트는 링크 참조하세요. 유명한 약들 정말 많습니다. https://www.ligand.com/portfolio-summary/royalty-table). 위에 언급했듯이, 지금까지 가장 뛰어난 약효를 보이고 있는 신약 후보는 MDGL의 MGL-3196입니다. 어떤 애널리스트는 VK2809가 LGND의 스크리닝 플랫폼을 통해 찾아진 신약 후보이기 때문에 아마도 MGL-3196 보다 약효가 더 뛰어날 것이라고 예측하기도 합니다. 이런 이유로 자사 임상실험 결과 발표도 없이 지난 5월 MDGL이 임상 결과 발표하는 날 주가가100%의 떡상승을 했습니다. 올 하반기 발표될 예정인 임상 2a 결과 발표가 어떤 모습을 보일지 자뭇 궁금해지는 회사입니다.

이밖에 눈여겨 볼 만한 회사들로는 Enanta Pharmaceuticals (ENTA), CymaBay Therapeutics (CBAY),
Gemphire Therapeutics (GEMP), Boehringer Ingelheim 의 스폰서를 받아 RNA 신약을 개발중인 Dicerna Pharmaceuticals (DRNA) 등이 있습니다. 더불어 임상 2기에 실패한 Bristol Myers-Squibb (BMY)와 Pfizer (PFE), Novo Nordisk (NVO) 등 대형 제약사들의 움직임도 주목할 필요가 있을 것 같습니다.
 
몇몇 투자 아이디어들
-   어떤 회사가 가장 먼저 시장에 진출할 것인가? 시장 진출 후 독점은 얼마나 유지될 수 있는가?

-   NASH는 특별한 증상이 없는 만성 질환임. 정확한 진단을 위해서는 간 조직 검사를 해야함. 따라서 NASH의 non-invasive 진단 방법에 대한 연구 역시 진행되고 있으리라 봄.

-   NASH는 만성질환으로 여러 단계를 거침. 초기 단계에는 환자들의 인식도 쉽지 않고 진단 역시 쉬운 방법이 없기 때문에 후기 환자들에 치료가 집중될 것으로 전망. 섬유질화에 가장 효율적인 치료제는?

-   NASH치료제는 세가지 병리현상 (비정상적인 지방대사, 염증, 섬유질화)을 모두 커버해야하기 때문에 궁극적으로는 칵테일로 갈 수 밖에 없음. 현재 임상 3기에 들어가 있는 대형제약사인 GILD와 AGN의 선두 신약 후보들은 모두 지방대사 조절에는 효능을 보이지 않고 있음. 자체 파이프라인 내에서 다른 약물과의 컴비네이션으로 이를 보완하려 시도하고 있으나 기존의 임상 2기 이상에서 지방대사 포함 NASH에 효능을 보인 회사를 인수합병할 가능성이 큼. GILD, AGN이외에도 대형 제약사 중 후발주자로 NASH pipeline을 가지고 있는 Novartis (NVS), Bristol Myers Squibb (BMY), Sanofi (SNY), Shire (Takeda, TKPYY), Novo Nordisk (NVO) 등도 신약개발이 늦어진 만큼 임상 실험이 많이 진행된 소형 제약사의 인수합병에 더 적극적일 수도 있음. 2017년 CAR-T 인수전 처럼 한번 인수합병이 터지면 연이어 터질 가능성이 높다고 생각됨.

-   NASH의 시장 규모를 $25B~35B으로 잡았을 때, 대형 제약사의 경우 최소 $10B이 타겟 마켓 쉐어가 될 수 있음. $10B 안쪽에서의 M&A라면 남는 장사로 볼 수 있음. 현재 MDGL과 ICPT의 시총은 각각 $5B, $2.5B 안쪽임.
 


참고자료
https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash
https://www.gstatic.com/healthricherkp/pdf/nonalcoholic_fatty_liver_disease.pdf
https://finance.yahoo.com/news/4-top-stocks-investing-pharma-111900107.html
http://www.phenex-pharma.com/en/r-and-d-programs/fxr/
https://www.marketwatch.com/Story/madrigal-pharma-shares-skyrocket-145-on-positive-results-for-liver-disease-therapy-2018-05-31-131033533?&siteid=yhoof2&yptr=yahoo
https://www.biopharmadive.com/news/nash-drug-pipeline-market-liver-disease/523492/
https://finance.yahoo.com/news/most-undervalued-nash-drug-stock-110600169.html
https://seekingalpha.com/article/4179974-integrated-biosci-research-madrigal-stellar-data-reporting-mglminus-3196-foretells
https://seekingalpha.com/article/4181057-intercept-obeticholic-acid-therapy-discerning-scientific-facts-fallacies-cholestatic-liver
https://seekingalpha.com/article/4181142-bristol-myers-top-nash-contenders
https://seekingalpha.com/article/4181490-intercepts-obeticholic-acid-therapy-nash-scientific-truth-every-cloud-silver-lining
https://finance.yahoo.com/news/cash-nash-2-top-biotech-183100427.html
https://seekingalpha.com/pr/17199468-company-profile-galectin-therapeutics-inc
각 회사 홈페이지

 

 

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