바이오젠(BIIB)의 아두카누맙, 최초의 치매 근원 치료제가 될 수 있을까?

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작성일  2019-12-13

 

#Biogen(BIIB) # Eisai Co., Ltd(OTC:ESALY) #Sarepta Therapeutics (SRPT) #Eli Lilly(LLY)

-------------------------------------------------<Key Point>--------------------------------------------

❏  Biogen은 2019년 3월 임상 실패를 발표했던 알츠하이머 치료제 후보물질 아두카누맙에 대해 2019년 10월 재분석 결과 두 개의 임상 3상 중 한 개의 임상 3상에서 효능을 확인했고 이 결과를 바탕으로 FDA에 승인 심사를 신청할 계획이라고 발표했다.

❏  아두카누맙의 FDA 승인 심사는 알츠하이머 치료 후보물질에 대한 심사로는 2003년 이후 최초이고 알츠하이머의 근본 치료에 대한 의약품으로서는 최초이다. 그러나 승인 여부에 대해서는 전문가들의 의견이 찬반으로 팽팽히 갈리고 있다.

❏  아두카누맙은 최초의 치매 근원 치료제가 될 수 있을까? 본 글에서는 아두카누맙의 승인 심사 일정과 관계된 제반 여건과 주가의 방향성에 대해 논해 보고자 한다.

-------------------------------------------------<본 내용>-------------------------------------------------

 

[7개월 만에 부활한 알츠하이머 치료제 후보물질, 아두카누맙]

Biogen과 일본의 Eisai가 공동개발하는 알츠하이머 치료제 후보물질 아두카누맙에 대한 논란이 뜨겁다. 아두카누맙은 2020년 초 FDA 승인 심사를 신청할 예정인데 17년 만에 FDA 승인 심사를 신청하는 알츠하이머 치료제 후보물질인 데다가 치매의 증상이 아닌 근본 원인에 접근한 의약품으로써는 최초의 승인 심사이니 당연히 관심이 뜨거울 수밖에 없다. 논란이 뜨거운 또 다른 이유는 아두카누맙이 승인심사까지 가는 과정이 순탄치 않았기 때문이다. 2019년 3월 Biogen과 Eisai는 진행 중이던 임상 3상에 대한 독립된 데이터 모니터링 위원회의 무용성 평가에서 임상을 계속 진행하기 어렵다는 의견에 임상 중단을 선언하면서 제약업계는 큰 실망감에 휩싸였었다. 아두카누맙은 지난 20여 년간 끊임없이 이어지던 알츠하이머에 대한 임상시험 실패의 역사에 마지막 남은 최후의 보루였고, 지난 35년간 알츠하이머의 근본 원인이라 생각되던 베타 아밀로이드 가설을 검증할 마지막 수단으로 여겨져왔기 때문이었다.

그러나 아두카누맙은 7개월 만에 극적으로 부활했다. Biogen은 무용성 평가 때 사용된 환자군의 2배에 달하는 전체 환자군에 대한 재분석 결과를 지난 10월 발표했고, 2개의 임상 3상 EMERGE와 ENGAGE 중 EMERGE에서 통계적으로 유의미한 질병 개선 효과가 나왔다고 발표했다. 하지만 논란은 사그라지지 않고 있다. 2개의 임상시험 중 한 개의 임상시험만 성공했을 뿐이고, 2019년 12월 알츠하이머 임상시험 학회 CTAD에서 자세한 데이터와 실패한 임상시험에 대한 원인 분석을 발표했지만, 학계는 물론 증권사 애널리스트들도 쉽게 받아들이지 않고 논란만 커지는 분위기다. 반면 투자자들의 반응은 다르다. 3월의 임상 3상 실패 발표 후 $320대에서 $220대로 40%가량 폭락한 후 횡보하고 있던 Biogen 주가는 10월 임상 성공 발표 후 다시 $280대로 급등했고 12월의 데이터 공개 후에는 오히려 더 상승하면서 현재 $300을 전후로 해서 거래되고 있다.

 

[알츠하이머 근원 치료제의 부재]

20세기 이후 항생제의 발견과 의학의 발달로 인간의 수명이 급속도로 길어지고 가족 관계의 다변화가 이루어지면서 세계 인구의 고령화가 가속화되면서 치매는 전문 의약품이 없는 단일 질병으로는 가장 큰 시장 중 하나로 커지고 있다. 의료보건 분야 시장조사기관 IQVIA에 따르면 글로벌 치매 환자는 2030년 8천 2백만 명에 이르고 그중 60~80%가 알츠하이머 환자일 것으로 추정된다. 다양한 시장 조사기관에서 치매 의약품 시장의 규모를 2020년대 중반까지 $12B~$15B 규모로 2010년대 중반보다 3~4배 정도 성장할 것으로 예상한다. 

그러나 현재까지 알츠하이머에 대해 승인을 받은 의약품은 모두 다섯 종류뿐이고, 다섯 종류 모두 알츠하이머의 증상을 완화해줄 뿐 질병의 근본 원인에 대한 치료제는 아니다. 그나마도 가장 최근인 2014년 승인받은 의약품 Namzaric은 기존에 사용되어 오던 2가지의 의약품을 혼합한 제제이고, 신의학제제(new medical entity, NME)로서 가장 최근에 승인받은 의약품은 2003년 Namenda가 마지막이다. 

그동안 뇌 신경세포 표면의 독성 단백질인 베타 아밀로이드 플라그가 치매의 주범으로 지목되면서 글로벌 대형 제약사들은 아밀로이드 플라그를 다양한 방식으로 공격하는 후보물질들로 임상시험을 진행해왔다. 그러나 Merck, Eli Lilly, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Pfizer 등 유수의 글로벌 제약사들이 임상시험 실패라는 고배를 마셨고, 2019년에도 Roche의 크레네주맙이 임상 3상 중단을 선언하면서 사실상 알츠하이머에 대한 후기 임상 후보물질은 Biogen/Eisai의 아두카누맙과 BAN2401만 남아있는 상황이 되고 말았다. 2008~2018년 사이 총 85개의 프로젝트가 중단되는 등 지속되는 임상시험의 실패는 알츠하이머의 근본 원인이 아밀로이드 플라그인지에 대한 의문을 낳았고 근본 원인이 불명확해지는 가운데 대형 제약사들은 더 이상 알츠하이머 치료제 개발에 선뜻 나서지 않고 있다. 이와 같은 상황에서 Biogen이 갑작스럽게 한번 실패했던 후보물질을 들고 다시 나타났다. 과연 Biogen의 아두카누맙은 FDA의 승인을 받고 최초의 알츠하이머 근본 치료제가 될 수 있을까? 아두카누맙이 향후 Biogen의 주가에 미치는 영향은 어떻게 될 것인가?

* (참고) 치매와 알츠하이머: 치매는 기능에 영향을 미치는 일련의 증상을 설명하기 위해 사용되는 포괄적인 단어다. 알츠하이머병은 기억과 사고가 점진적으로 위축되는 치매의 한 종류다. 치매는 특별한 원인이 적시되지 않은 증상의 모음, 즉, 증후군을 의미한다. 증후군은 특정한 증상과 공통의 원인을 갖고 있는 질병과는 다르다. 치매의 종류로는 알츠하이머병과 혈관성치매, 루이 신체 치매, 전두 측두엽 장애, 여러 유형이 섞여 있는 혼합형 치매 등이 있다.

(출처: http://www.mdtrinity.com/news/view.php?idx=2181)

 

[Biogen 기업 개요]

기업명(티커)	Biogen Inc. (BIIB)	현재 주가	$296.83
기준일자	201912.13	52주 최저-최고가	$215.78-$344.00
업종(섹터)	헬스케어(바이오테크놀로지)	90일 평균 거래량	2,244,058
시가총액	$54B	EPS	$27.96
배당금	없음	P/E	10.62

 

Biogen은 미국을 대표하는 바이오텍 기업 중 하나로 S&P500과 Nasdaq100의 구성 종목이며 헬스케어 섹터로 분류된다. 근육-신경 계통 질환에 특화된 의약품을 개발하며, 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, 이하 MS) 치료제 Tecfidera, Interferon, Tysabri와 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, 이하 SMA) 치료제 Spinraza 등 4종의 블록버스터 의약품을 보유하고 있다. 2018년 매출 기준 MS 프랜차이즈가 2/3 정도를 차지하고 수수료 매출, SMA 매출, Biosimilar 매출이 각각 16%, 15%, 5%로 그 뒤를 잇고 있다. MS 매출 성장은 2015년 이후로 둔화하고 있고, 현재 Biogen의 매출 성장을 주도하는 제품군은 나머지 1/3에 해당하는 수수료 매출, SMA 매출, Biosimilar 매출이다.

 

Biogen의 분야별 매출구조

단위: 밀리언	2014	2015	2016	2017	2018	2019 YTD	비중*	성장률**
MS	$8,007	$8,583	$8,820	$8,977	$8,595	$6,347	59%	2%
SMA			$5	$884	$1,724	$1,554	15%	1836%
Biosimilar			$101	$380	$545	$542	5%	133%
수수료	$1,500	$1,575	$1,631	$1,919	$2,566	$1,690	16%	14%
기타	$63	$51	$46	$40	$22	$12	0%	-23%
총 합	$9,569	$10,210	$10,602	$12,200	$13,453	$10,707	100%	9%

* 2019년 YTD 기준

**2014-2018 5년간 연평균 성장률, SMA와 Biosimilar는 2016~2018 3년간 연평균 성장률)

(출처 : Biogen 실적 발표 자료, 필자 자체제작)

 

지난 5년간의 매출 및 매출총이익, 영업이익, 순이익은 연평균 각각 9%, 8%, 10%, 11% 상승하며 꾸준히 성장하고 있다. 특히 주주 친화적인 자사주 매입 프로그램에 의한 유통 주식 수 감소에 힘입어 마진율의 개선도 꾸준히 이루어지고 있다. 

 

주요 재무제표 항목들

단위: 밀리언	2014	2015	2016	2017	2018	2019 YTD	성장률*
매출	$9,703	$10,764	$11,449	$12,274	$13,453	$10,707	9%
매출총이익	$8,532	$9,523	$10,016	$10,644	$11,637	$12,236	8%
영업이익	$3,972	$4,891	$5,152	$5,346	$5,889	$5,265	10%
순이익	$2,935	$3,547	$3,703	$2,539	$4,431	$5,396	11%
EPS (Diluted)	$12.37	$15.34	$16.93	$11.92	$21.58	$27.96	15%
유통주식수 (Diluted)	237	231	219	213	205	193	-4%
현금, 현금성 자산 및 단기투자금	$1,845	$3,429	$4,895	$3,689	$3,538	$4,437	18%
장기 부채	$580	$6,522	$6,513	$5,935	$5,937	$4,458	79%
ROE	27%	38%	31%	20%	34%	39%
ROA	21%	18%	16%	11%	18%	20%
영업이익률	41%	45%	45%	44%	44%	49%
순이익률	30%	33%	32%	21%	33%	50%

* 2014-2018 5년간 연평균 성장률

(출처: Biogen 실적 발표 자료, 필자 자체제작) 

 

파이프라인은 기존의 MS, SMA에 더해 알츠하이머병(Alzheimer’s), 파킨슨씨병(Parkinson’s), 루게릭 병(ALS) 등 근육-신경 계통 퇴행성 질환 프로그램과 뇌졸중(Stroke), 뇌전증(Epilepsy), 정신분열증 관련 인지장애(CIAS), 통증(Pain) 등 뇌신경계 질환, 기타 면역성질환(SLE, CEL), 폐질환(IPF) 등으로 다각화되어 있다. 

그러나 Tecfidera의 특허 무효 소송 및 복제약의 진입 가능성, Spinraza 경쟁 의약품 Zolgensma(Novartis)의 FDA 승인 및 risdiplam(Roche, PTC Therapeutics)의 FDA 신속승인심사 지정 등의 위기로 매출 성장 둔화에 대한 우려가 커지고 있어서 향후 성장을 견인해줄 신제품의 출시가 급박한 실정이다. Biogen에 대한 보다 전반적인 기업 개요 및 투자의견은 필자의 ‘위기의 Biogen(BIIB), 지금이 기회인가? (2019-5-17)’을 참고하기 바란다.

▶ 바이오젠 관련 게시글 보기 : 바이오젠(BIIB), 지금이 기회인가?(2019-05-17)

 

[투자 의견]

Biogen은 시가총액 $50B을 상회하는, 시가 총액 기준 S&P 500 상위 150위 권의 대형 바이오텍 기업이다. Biogen 정도 규모의 대형 바이오-제약 기업들의 경우 의약품 하나의 FDA 승인 여부가 주가에 미치는 영향은 일반적으로 그리 크지 않다. 그러나 그 의약품이 최초의 치매 전문 치료제라면 이야기가 달라진다. 지난 3월 우리는 이미 아두카누맙의 임상시험 실패 발표로 Biogen 시가 총액의 약 1/3이 사라지는 것을 목격했다. 그리고 10월 아두카누맙의 임상시험 재분석 결과 발표로 주가는 3월 실패 발표 전 주가에 근접하는 정도로 상승해 있다. 따라서 2020년 Biogen의 주가는 기존 의약품 Tecfidera, Spinraza의 매출 향방 및 두 의약품을 둘러싼 외부 환경 – 특허 분쟁 및 복제약 진입, 경쟁 의약품 매출 추이 등에도 영향을 받겠지만 큰 폭의 주가 움직임은 아두카누맙의 운명에 따라 결정될 가능성이 높다.

Biogen은 이미 아두카누맙의 2020년 초 FDA 승인 심사 신청을 예고한 상태이다. 2개의 임상 3상이 서로 다른 결과를 보였고 이에 따라 임상시험 결과의 유효성에 대한 여러 가지 논란이 제기되고 있다는 점을 고려한다면 FDA 승인 결정 전 전문가들로 구성된 독립된 자문기구 애드컴(Advisory Committee, AdCom)이 소집될 것은 거의 분명해 보인다. 2020년 1분기 FDA 심사 접수를 가정하면 일반적인 10개월 심사과정인 경우 승인 여부는 2020년 4분기에, FDA에서 6개월 신속승인심사과정으로 결정하는 경우 2020년 3분기에 승인 여부가 결정 날 것이다. 애드컴은 정해진 승인심사일보다 한 달 정도 일찍 열리는 것이 일반적이다. 애드컴의 결정에 대해 FDA가 반드시 따라야 할 의무는 없지만, 일반적으로 FDA는 애드컴의 결정을 따르기 때문에 애드컴의 결정은 FDA 결정의 가늠자가 될 수 있다는 점에서 매우 중요한 이벤트이다. 전문가들 사이에서는 발표된 2개의 임상 3상 결과가 충분하다는 의견과 새로운 임상 3상을 통해 상충된 두 임상 3상 결과를 확증해야 한다는 의견이 팽팽히 갈리고 있다. 따라서 FDA의 단순한 승인, 거부 결정뿐만 아니라 새 임상 3상을 요구할 것인지에 따라서도 주가는 다른 방향으로 움직일 것이다. 현재 생각해볼 수 있는 시나리오는 크게 ① 승인 ② 새 임상 3상을 전제로 한 조건부 승인 ③ 승인 거부, 새 임상 3상 요구 ④ 안전성 등 여타 이유로 승인 거부 등 크게 4가지로 생각해 볼 수 있다.

 

FDA가 아두카누맙을 승인할 가능성

알츠하이머는 환자 수가 많이 증가하고 있는 반면 2003년 이래로 새로 승인받은 신의학제제가 없고 질병의 근원 치료제는 전무한 실정이라 미충족 수요가 매우 높은 질병이다. 따라서 FDA가 작은 효능이라도 보이는 신약을 승인할 가능성이 충분히 존재한다. 

최근 FDA는 Sarepta Therapeutics의 두 번째 듀켄근이영양증 치료제 Vyondys53을 승인 거부 4개월 만에 애초의 결정을 뒤집고 전격 승인했다. 그 이면에는 듀켄근이영양증이라는 질병에 대한 미충족 수요가 크게 영향을 미쳤다. 듀켄근이영양증 치료제는 Sarepta Therapeutics의 Exondys 51과 Vyondys53 둘뿐이며 두 의약품은 서로 다른 환자군을 대상으로 한다. 공교롭게도 두 의약품 모두 효능에 대한 데이터 없이 디스트로핀 단백질의 발현량 증가 데이터만으로 조건부 승인을 받았다. Sarepta Therapeutics는 승인 이후에도 임상시험을 진행해서 효능에 대한 데이터를 FDA에 보고해야 최종 승인이 확정된다. 듀켄근이영양증은 디스트로핀 단백질이 제대로 만들어지지 않아 발생하는 희귀질환이다. 

Sarepta Therapeutics의 케이스와 비교한다면 아두카누맙의 케이스는 효능 데이터가 존재한다. 만일 FDA가 추가 데이터를 요구하며 새 임상시험을 요구하는 경우 승인은 최소 2년가량 늦춰지게 되기 때문에 FDA로서는 미충족 수요에 대해 고민을 하지 않을 수 없다.

 

FDA가 아두카누맙 승인을 거부할 가능성

반면 FDA가 아두카누맙의 승인을 거부할 가능성도 배제할 수 없다. 통상적으로 신경계통 질환의 경우 2개 이상의 성공적인 임상 3상을 요구하는 경우가 많다. 

Eli Lilly의 베타아밀로이드 타게팅 항체 솔라네주맙의 실패 사례는 참고할 만하다. 2012년 Eli Lilly는 2개의 임상 3상 EXPEDITION 1과 2의 실패를 발표한다. 그러나 추후 분석 결과 아밀로이드 플라그가 존재하는 환자들에서 효능이 확인됐다. 여기까지는 Biogen과 유사하다. 그러나 Eli Lilly는 FDA에 승인 신청을 하는 대신 아밀로이드 플라그가 존재하는 환자들만을 대상으로 한 EXPEDITION 3 임상시험을 진행했고, 그 결과 2016년 최종 실패가 확정됐다. 만일 Eli Lilly가 EXPEDITION 3을 진행하지 않고 EXPEDITION 1과 2의 하위 환자군 데이터만으로 FDA의 조건부 승인을 받고 솔라네주맙을 출시했었더라면 2016년 EXPEDITION 3의 결과가 나오기까지 4년간 미국의 헬스케어 시스템은 최소 $10B의 사용되지 않아도 될 비용을 사용했을 것이라는 연구 결과가 나온 바 있다. 

미국은 사보험 시스템을 채용하고 있지만 65세 이상 노인에게는 국가 의료보험 체계인 메디케어가 적용된다. 따라서 노인성 질환인 알츠하이머에 대한 비용은 고스란히 국가 예산으로 지불되기 때문에 FDA로서는 조건부 승인이라도 승인 결정에 신중을 기할 수밖에 없다.

 

전문가들 사이에서 아두카누맙의 FDA 승인 찬반은 팽팽하게 갈리고 있다. 따라서 FDA가 어떤 결정을 할지에 대해서 속단하기는 어렵다. 다만 투자자로서 Biogen의 주가 방향에 대해 현재까지 나와 있는 자료들을 토대로 추정해보고 대응 방법을 고민하는 편이 더 나을 것이다. 

2019년 3월의 아두카누맙 임상 실패 발표로 Biogen 주가의 바닥이 어디인지를 확인한 점은 투자자로서 매우 유리한 점이다. 만일 2019년 3월~10월 기간 횡보 구간인 $220~$240 혹은 이보다 아래에 평균 단가가 형성되어 있는 투자자라면 아두카누맙의 승인 거부가 결정되더라도 크게 손해 보는 일은 없을 것으로 보인다. 향후 주가는 애드컴 일정이 정해지고 그에 다가갈수록 강보합 정도로 상승, 횡보할 것으로 예상한다. 만일 애드컴에서 긍정적인 표결이 나오고 FDA가 승인 결정을 한다면, 혹은 추후 추가적인 임상시험 데이터 제출을 전제로 한 조건부 승인이 나온다면 Biogen의 주가는 $400을 넘어 사상 최고가인 $475 근처까지 상승할 수 있을 것으로 보인다. 월스트리트에서는 아두카누맙의 승인이 결정된다면 2~3년 내에 $4B의 매출을 올릴 수 있을 것으로 보고 있다. 

만일 리스크를 감당할 수 있는 투자자라면 풋옵션과 같은 헷징 장치를 하고 결과를 지켜보는 것도 좋을 것이다. 만일 리스크를 감당할 자신이 없고 평균 단가가 $220~$240대보다 크게 높아서 승인 거부 시 손실이 클 수 있는 투자자라면 애드컴이 열리기 전에 매도할 것을 추천한다.