핵산 의약품의 선두 주자 Ionis Pharmaceuticals

반응형

작성일  2019-11-8

 

#Ionis Pharmaceuticals(IONS) #Akcea Therapeutics(AKCA) #PTC Therapeutics(PTCT) #Biogen(BIIB) 

-------------------------------------------------<Key Point>--------------------------------------------

• Ionis Pharmaceuticals는 기존 저분자 화합물, 항체 의약품의 단점을 보완할 대안으로 떠오르고 있는 핵산 의약품 분야의 선두 기업이다.
• Ionis Pharmaceuticals는 핵산 의약품의 처음이자 유일한 블록버스터 의약품 Spinraza를 Biogen과 공동 개발하였고, Biogen, Pfizer, Novartis, GSK, Bayer, Roche, AstraZeneca 등 다수의 거대 제약-바이오 기업들과 R&D 협력을 통해 40여 종의 의약품 후보 물질을 개발 중이다.
• 의약품을 직접 판매하지 않고 초기 파이프라인을 아웃-라이선스하는 비즈니스 모델로 2017년부터 흑자로 전환했다. 2019년 최초로 $1B 매출을 기대하고 있다.

-------------------------------------------------<본 내용>-------------------------------------------------

[핵산 의약품의 선두주자]

의약품의 유형(modality)은 오랜 기간 저분자 화합물(small molecule)이 주류였고 90년대 이후 항체 및 항체 변형 재조합 단백질이 의약품의 주요 유형으로 자리를 잡았다. 저분자 화합물은 생산비용이 적게 들고 분자량이 작아서 세포 내 침투, 혈액 뇌 관문(blood brain barrier)의 침투가 쉽지만, 반감기가 짧고, 효소 활성 부위를 지닌 단백질만 공략 가능하며, 돌연변이에 의해 내성이 생길 수 있다는 단점이 있다. 반면 항체의 경우는 반감기가 길지만, 뇌, 세포 내 침투가 쉽지 않아서 주로 세포 표면에 외부로 돌출된 단백질을 공략하는 데 사용된다. 저분자 화합물이나 항체로 공략하기 어려운 단백질들에 대해서 새로운 유형의 치료제들이 개발되고 있는데 단백질 대신 그 전구물질인 RNA, DNA 등 핵산을 저해하는 안티센스 올리고 뉴클레오타이드(이하 ASO), RNA 간섭(이하 RNAi), 모폴리노(이하 MOR), 앱타머, 유전자 치료, 유전자 편집 등이 대표적이다. 최근에는 세포에 내재된 단백질 분해 기능을 이용하는 PROTAC 등의 방법도 개발되고 있다. 이중 가장 먼저 개발에 성공해 상업화에까지 이른 의약품 유형은 RNA를 저해하는 ASO이고 ASO개발의 대표적인 기업이 Ionis Pharmaceuticals이다. 현재까지 미국과 유럽 보건당국에 의해 승인받은 8종의 핵산 의약품 가운데 5종이 Ionis Pharmaceuticals에 의해 개발됐다.

 

[FDA, EC 승인 핵산 의약품]

 

의약품	적응증	승인	유형	개발사 및 파트너
Vitravene (fomivirsen)	HIV 환자들의 CMV 감염	1998/FDA, EC	ASO	Ionis Pharmaceuticals/ Novartis
Macugen (pegaptanib)	습식 노인성 황반변성 (wet AMD)	2004/FDA, EC	앱타머	OSI Pharmaceuticals
Kynamro (mipomersen)	동질접합체적 가족성 고콜레스테롤 혈증 (HoFH)	2013/FDA	ASO	Ionis Pharmaceuticals/ Genzyme
Spinraza (nusinersen)	척수성 근위축증 (SMA)	2016/FDA, EC	ASO	Ionis Pharmaceuticals/ Biogen
Exondys 51 (eteplirsen)	듀켄 근이영양증 (DMD)	2017/FDA	MOR	Sarepta Therapeutics
Tegsedi (inotersen)	유전성 트렌스티레틴 아밀로이드증 (hATTR)	2018/EC, FDA	ASO	Ionis Pharmaceuticals/ Akcea Therapeutics
Onpattro (patisiran)	유전성 트렌스티레틴 아밀로이드증 (hATTR)	2018/FDA, EC	RNAi	Alnylam Pharmaceuticals
Waylivra (volanesorsen)	가족성 기형성 빈혈 증후군 (FCS)	2019/EC	ASO	Ionis Pharmaceuticals/ Akcea Therapeutics

(출처: 필자 자체 제작)

 

Ionis Pharmaceuticals는 1989년에 설립된 미국의 바이오텍 기업으로 1994년에 나스닥에 상장했고 시총 상위 1,000개 기업 인덱스 러셀 1000 인덱스와 나스닥 바이오텍 인덱스(NBI)의 구성 종목이다. 원래 기업명은 Isis Pharmaceuticals였으나 2016년 이슬람 테러 단체 ISIS (Islamic State of Iraq and Syria)가 국제 문제로 대두되면서 사명을 Isis에서 Ionis로 변경한 독특한 이력을 가지고 있다. 최초의 핵산 의약품이자 ASO 의약품인 Vitravene과 두 번째 ASO 의약품 Kynamro을 1998년과 2013년에 각각 출시했으나 상업적으로 성공하지 못했고, 2016년 Biogen을 통해 출시한 세 번째 의약품 Spinraza가 대성공을 거두며 핵산 의약품 개발의 선두 기업으로 자리매김했다.

 

기준일자	2019.11.8	52주 최저-최고가	$48.27-$86.58
기업명 (심볼)	Ionis Pharmaceuticals (IONS)	현재주가	$57.06
업종	헬스케어	평균 거래량	1,026,032
거래소	Nasdaq	P/E Ratio (TTM)	18.86
시가총액	$8.1B	EPS	$3.03

 

[비즈니스 모델]

대부분의 바이오텍, 제약 회사들은 신약의 초기 개발 단계부터 상업화까지 비즈니스의 전 부문을 기업 내에 가지고 있다. 그러나 Ionis Pharmaceuticals는 신약의 발굴 및 초기 개발 이후 다른 바이오텍, 제약회사들에 신약 후보물질을 아웃-라이선스하여 공동 개발하는 비즈니스 모델을 가지고 있다. 대부분의 계약에서 Ionis Pharmaceuticals는 초기 임상시험을 담당하며, 후기 임상, 승인 과정 및 제품 판매는 라이선스 계약을 맺은 파트너 기업이 맡는다. 

Ionis Pharmaceuticals는 라이선스 계약 없이 독자적으로 개발을 진행 중인 후보물질들의 상업화를 위해소수의 후보 물질들에 대해서는 독자적으로 개발을 진행하고 있는데 이들의 상업화는 2016년 자회사 Akcea Therapeutics를 설립하여 담당하게 하고 현재 Tegsedi와 Waylivra 두 의약품은 Akcea Therapeutics를 통해 판매하고 있다. 연구 개발 단계에서의 라이선스 매출은 제품 판매 매출과 달리 일회성 성격이 강하기 때문에 Ionis Pharmaceuticals의 라이센싱에 의한 비즈니스 모델은 다수의 라이선스 계약이 있을 때만 지속할 수 있다. Ionis Pharmaceuticals는 현재 10여 군데의 크고 작은 제약회사, 바이오텍과 라이선스 계약을 맺고 있고 27개의 임상 단계 후보물질 가운데 자회사인 Akcea Thearpeutics에 라이선스한 물질을 제외하면 19개의 후보물질을 아웃-라이선스해서 개발 중이다. Ionis Pharmaceuticals는 Biogen, Pfizer, Novartis, GSK, Bayer, Roche, AstraZeneca 등과 같은 유수의 거대 제약회사들과 파트너쉽 관계를 맺고 있다. 

 

[매출 구성]

제약산업에서 라이선스 계약은 선수금과 연구 개발의 각 단계를 성취할 때마다 발생하는 마일스톤, 연구 개발을 위한 별도의 연구개발비, 제품화에 성공한 후 매출의 일정 비율에 따라 받게 되는 수수료 매출로 구성되어 있다. 

Ionis Pharmaceuticals의 매출은 크게 선수금, 마일스톤, 연구개발비를 포함하는 연구개발비 매출과 제품 판매에서 발생하는 수수료 매출의 두 부분으로 구성된다. 현재 수수료 매출이 전체 매출에서 차지하는 비중은 대략 30~40% 정도인데, 대부분이 Biogen의 Spinraza 매출에서 발생한다. 자회사 Akcea Therapeutics를 통해 2018년과 2019년에 각각 출시한 Tegsedi와 Waylivra의 수수료 매출은 아직 미미한 실정이다. 매출은 2013년 이후 꾸준히 연평균 30%대의 두 자릿수 증가율을 기록하고 있는데 점차 수수료 매출의 비중이 증가하는 추세이다. 2019년 11월에 발표한 3분기 실적 보고에서 2019년 매출 및 이익 전망치를 상향 조정했는데 기업 설립 후 최초로 $1B 이상의 매출과 $375M의 영업이익, $300M 이상의 순이익을 기록할 것으로 기대하고 있다. 

 

[Ionis Pharmaceuticals의 매출 및 증가율]

단위: 밀리언	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019 YTD
Spinraza 수수료							$0.9	$112.5	$237.9	$211.9
Tegsedi/Waylivra 판매									$2.2	$28.6
기타 수수료	$5.6	$2.9	$2.9	$3.1	$11.6	$2.3	$21.9	$7.5	$14.8	$11.6
총 제품 판매	$5.6	$2.9	$2.9	$3.1	$11.6	$2.3	$22.8	$120.0	$254.9	$252.1
연구개발 매출	$102.9	$96.2	$99.1	$144.2	$202.5	$281.4	$350.0	$394.2	$344.8	$376.8
총 매출	$108.5	$99.1	$102.0	$147.3	$214.2	$283.7	$372.8	$514.2	$599.7	$628.9
제품판매매출증가율	-59%	-48%	2%	5%	277%	-80%	872%	427%	112%	38%
연구개발매출증가율	-5%	-7%	3%	46%	40%	39%	24%	13%	-13%	67%
총 매출 증가율	-11%	-9%	3%	44%	45%	32%	31%	38%	17%	54%

(출처: Ionis Pharmaceuticals 실적 보고 자료, 필자 자체 제작)

 

영업이익은 2017년 잠시 흑자를 기록했으나 2018년 다시 적자 전환했고, 순이익의 경우 2017년에 이어 2018년 트럼프 행정부 감세 정책의 수혜로 2년 연속 흑자를 기록했다. 따라서 2019년이 사실상 흑자전환에 성공한 첫해가 될 전망이다.

 

[Ionis Pharmaceuticals의 영업이익 및 순이익]

단위: 밀리언	2010	2011	2012	2013	2014	2015	2016	2017	2018	2019 YTD
영업이익/손실	($48.4)	($71.1)	($68.9)	($51.7)	($47.7)	($75.8)	($20.2)	$31.0	($61.4)	$105.2
순이익/손실	($61.3)	($84.8)	($65.5)	($60.6)	($39.0)	($88.3)	($60.4)	$0.3	$273.7	$109.7

(출처: Ionis Pharmaceuticals 실적 보고 자료, 필자 자체 제작)

 

[제품]

Ionis Pharmaceuticals이 판매 중인 의약품은 Biogen을 통해 판매되는 Spinraza, 자회사 Akcea Theraeputics를 통해 2018년과 2019년 각각 판매를 개시한 Tegsedi와 Waylivra의 3종이 있다. 첫 두 제품인 Vitravene(Novartis)와 Kynamro(Genzyme)는 매출 부진으로 시장에서 철수했다. 

 

Spinraza (nusinersen)

2016년 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA)에 대해 FDA 승인을 받았고 핵산 의약품으로는 최초이자 유일한 블록버스터 의약품이다. 2019년 5월 Novartis의 유전자 치료제 Zolgensma가 2세 이하 환자에 대해 FDA 승인을 받으면서 3년 간의 시장 독점이 깨졌다. 2020년에는 Roche의 경구용 제제 risdipalm 역시 시장에 진입할 전망이어서 시장 점유율을 놓고 3개의 의약품 간 치열한 경쟁이 예상된다. 2018년 매출은 Biogen $1.7B (Ionis 수수료 $238M 포함), 2019년 3분기 매출은 Biogen $547M(Ionis $82M)을 기록했다.

 

Tegsedi (inotersen)

유전성 트렌스티레틴 아밀로이드증(hATTR)의 치료제로 2018년 유럽, 미국, 캐나다에서 승인받았다. 혈소판 감소증, 신장 독성 등의 부작용 문제로 블랙박스 경고문을 레이블에 담고 있다. 판매는 자회사인 Akcea Therapeutics가 담당하고 남미에서의 개발 및 판매는 PTC Therapeutics가 담당한다. 비슷한 시기에 승인, 출시된 Pfizer의 Vyndaqel, Alnylam Pharmaceuticals의 Onpattro가 경쟁 제품이다. Vyndaqel은 경구용 저분자 화합물이고 Onpattro는 정맥주사용 RNAi 제제다. Vyndaqel과는 작용 기제가 다르고 적응증도 조금 다르기 때문에 상호 보완의 관계가 될 수 있지만 Onpattro는 동일한 작용기제, 동일 적응증의 서로 다른 제제이기 때문에 직접적인 경쟁 관계이다. Onpattro와 비교해 피하주사라는 투여 방법상의 장점이 있으나 효능, 안전성 면에서 모두 뒤지고 시장 선점 효과도 없기 때문에 3개의 의약품 중 시장점유율이 가장 낮을 것으로 전망된다. 2019년 3분기 $12M의 매출을 기록하면서 $46M를 기록한 Onpattro에 크게 뒤처졌다. Vyndagel은 출시 첫 분기인 2019년 3분기 $156M의 매출을 기록했다.

 

Waylivra (volanesorsen)

가족성 기형성 빈혈 증후군(FCS)에 대한 유일한 전용 치료제로 2019년 유럽에서 승인받았다. 그러나 미국에서는 뛰어난 효능에도 불구하고, 혈소판 감소증의 부작용 문제로 2018년 승인이 거부됐다. Ionis Pharmaceuticals는 FDA와 계속해서 협의 중이다. 판매는 자회사인 Akcea Therapeutics가 담당하고 2019년 3분기에 독일을 시작으로 유럽에서 출시했다. 남미에서의 개발 및 판매는 PTC Therapeutics가 담당한다. 당초 블록버스터가 될 것으로 기대를 모았으나 미국에서의 승인 지연으로 애초에 예상했던 매출을 올릴 수 있을지는 불투명하다. 현재 두 번째 적응증인 가족성 부분 지질 이상증(FPL)이 올해 8월 임상 3상을 종료했고 1차 임상 종점(primary endpoint)을 충족했으나 FDA와의 협의 결과에 따라 추후 진행 과정이 결정될 예정이다. Waylivra와 동일하게 ApoC를 타겟팅하면서도 부작용을 줄인 차세대 후보물질 AKCEA-APOCIII-LRX(파트너 Akcea, Novartis)가 보다 광범위한 고지혈증 및 심혈관계 질환 환자들을 대상으로 임상 2상을 마치고 2020년 상반기 결과 발표를 앞두고 있다.

 

[파이프라인]

Ionis Pharmaceuticals의 포트폴리오는 크게 퇴행성 신경질환, 희귀질환, 신장 및 심혈관계 질환의 세 분야가 주류이고 이 밖에 암과 기타 질환 등 5가지 질병 분야의 40여 개 신약 후보 물질로 구성되어 있다. 현재 Waylivra의 두 번째 적응증에 대해 임상 3상을 종료했고, 2개의 후보 물질이 임상 3상을 진행 중이며, 3개의 후보 물질이 조만간 임상 3상을 시작할 예정이다. 이 중 4개의 후보물질은 라이센싱한 대형제약사들이 3상을 진행한다. 이 밖에 다수의 임상 2상을 진행 중이다. 임상 3상의 결과는 2021년 근위축성 측색 경화 (일명 루게릭병, ALS)에 대한 결과를 시작으로 순차적으로 나올 예정이다. 

 

[임상 3상 진행 중 혹은 시작 예정인 후보물질들]

의약품	적응증	파트너	단계
Waylivra (volanesorsen)	가족성 부분 지질 이상증 (familial partial lipodystrophy)	Akcea	3상 종료
Tofersen (IONIS-SOD1RX/BIIB067)	근위축성 측색 경화 (Amyotrophic lateral sclerosis)	Biogen	3상 진행중, 결과 2021
IONIS-HTTRX (RG6042)	헌팅턴 병 (Huntington’s disease)	Roche	3상 진행중, 결과 2022
AKCEA-TTR-LRX	트랜스티레틴 아밀로이드증 (Transthyretin amyloidosis)	Akcea	3상 시작 2019 4분기
AKCEA-APO(a)-LRX (TQJ230)	심혈관계 질환 (Cardiovascular disease)	Novartis	3상 시작 2020 1분기
IONIS-HBVRX /IONIS-HBV-LRX (GSK3389404/3228836)	B형 간염 바이러스 감염 (Hepatitis B virus infection)	GSK	3상 시작 예정

(출처: 필자 자체 제작)

 

[투자포인트]

신약 후보 물질 발굴 효율성

Ionis Pharmaceuticals는 1989년에 설립된 핵산 의약품 개발 기업 중 가장 오래된 기업이다. 오래된 만큼 ASO 분야에서 축적된 기술과 노하우를 지니고 있다. Ionis Pharmaceuticals의 가장 큰 무기는 개선된 ASO 기술과 효율적인 후보물질 발굴 플랫폼이다. 

회사 설립 초기 FDA 신약 승인에 성공하고도 1세대 ASO의 독성, 비특이성, 제한된 조직 전달력, 낮은 세포 침투력 등으로 인해 경쟁력 있는 의약품을 만들지 못하면서 상업적으로 실패했다. 첫 두 의약품의 상업적 실패 이후 ASO의 문제점들을 해결하기 위한 노력을 통해 Gen2+, Gen 2.5, Gen2+ LICA, Gen 2.5 LICA 등으로 명명된 화학적 변형을 통해 개선된 ASO 기술을 개발했다. 현재 사용시용되는 기술은 이전 기술보다 30배 적은 용량으로도 더 뛰어난 효능을 보이고, 대부분의 조직에 특이적으로 약물을 전달할 수 있을 뿐만 아니라 거의 모든 투여 방법에 적용 가능하다. 

또한 초기 후보물질 발굴 알고리즘을 개선시켜 후보물질이 임상 단계에 이르는 성공 비율을 높여 효율성과 신속성을 향상시켰다. 아래 표에서 보듯 Ionis Pharmaceuticals는 유사한 시가총액의 바이오텍 기업들과 비교했을 때 훨씬 작은 R&D 비용과 적은 인력으로 더 많은 후보물질을 임상 단계로 진입시키고 있다. 이는 유사한 핵산 의약품 개발 기업들과 비교해서도 상당히 뛰어나다. 이들 중 Arrowhead Pharmaceuticals의 효율성이 더 높은 것으로 보이지만 후보 물질 개수에서 커다란 차이를 보인다. Ionis Pharmaceuticals는 매년 빠른 속도로 새로운 파이프라인을 개발하고 있고 현재의 비즈니스 모델이 가능하게 만들었다.

 

[Ionis Pharmaceuticals 및 유사 시총 기업들의 후보물질 발굴 효율성]

	시가총액	임상단계 후보물질	R&D비용 (2018년말 기준)	직원수 (명)	후보물질당 R&D비용	후보물질당 직원수
Ionis Pharmaceuticals*	$7.8B	27	$414M	737	$15.3M	27.3
Seattle Genetics	$18.6B	7	$565M	1302	$80.7M	186.0
Incyte Corporation	$18.3B	19	$1,198M	1367	$63.1M	71.9
BioMarin Pharmaceutical	$13.6B	3	$696M	2849	$232.0M	949.7
Galapagos NV	$10.7B	4	$216M	725	$54.0M	181.3
Alnylam Pharmaceuticals*	$10.4B	11	$463M	1065	$42.1M	96.8
Neurocrine Biosciences	$10.2B	5	$100M	585	$20.0M	117.0
SAGE Therapeutics	$7.6B	3	$282M	637	$94.0M	212.3
Jazz Pharmaceuticals	$7.4B	7	$223M	1360	$31.9M	194.3
Sarepta Therapeutics*	$7.2B	9	$402M	499	$44.7M	55.4
Arrowhead Pharmaceuticals*	$4.0B	5	$53M	116	$10.6M	23.2
Dicerna Pharmaceuticals*	$1.2B	2	$46M	78	$23.0M	39.0
WAVE Life Sciences*	$0.95B	3	$134M	250	$44.7M	83.3

* 핵산 의약품 개발 기업

(출처: 필자 자체 제작)

 

다각화된 포트폴리오

Ionis Pharmaceuticals는 효율적이고 신속한 후보 물질 발굴 기술을 통해 5가지 질병 분야에 전 임상 단계 포함 40여 개, 임상 단계 27개 후보 물질이라는 방대한 포트폴리오를 구성했다. 이 정도 규모의 포트폴리오는 바이오텍 시총 상위 5개 기업 Amgen, Gilead Sciences, Celgene, Biogen, Vertex Pharmaceuticals의 임상시험 중인 신약 후보 물질 15~40개 정도에 비견될만한 수치이다. 이처럼 포트폴리오를 다각화할 수 있다는 것은 리스크의 분산이 가능함을 뜻한다. 1~2개 후보 물질이 임상시험에 실패하더라도 기업이 받는 타격이 제한될 수 있기 때문이다. 임상시험에서의 리스크  분산은 바이오텍 기업의 지속적인 비즈니스를 가능하게 해줄 뿐만 아니라 주식 투자에서의 리스크 역시 낮춰줄 수 있다.

 

[Ionis Pharmaceuticals의 파이프라인]

(출처: Ionis Pharmaceuticals 공식사이트, https://www.ionispharma.com/ionis-innovation/pipeline/)

 

리스크를 경감시킬 수 있는 IONS만의 비즈니스 모델

저분자 화합물과 항체는 오랜 기간 의약품의 주요 유형으로 사용되어온 만큼 공략 가능한 타겟 단백질에 대해서 이미 많은 시도가 이루어졌다. 따라서 질병의 원인으로 익히 알려졌지만 저분자 화합물과 항체로는 공략할 수 없었던 원인 단백질들에 대해서 새로운 접근법은 앞으로 더욱 늘어날 것으로 전망된다. Ionis Pharmaceuticals는 새로운 의약품 유형의 개발이라는 추세의 선두에 있으면서도 선두 혁신 기업이 지닌 리스크를 특유의 비즈니스 모델로 경감시키는 전략을 취하고 있다. 

다수의 후보 물질을 발굴하여 라이선스 매출을 창출하는 Ionis Pharmaceuticals의 비즈니스 모델은 제품화된 의약품 매출의 일부만 가져올 수 있다는 단점이 있지,만 그 외 여러 가지 장점들이 있다. 대부분의 라이선스 계약은 후보 물질의 개념 증명(proof of concept)을 위한 초기 임상시험까지는 Ionis Pharmaceuticals가 진행하고, 긍정적인 결과가 나오면 라이선스 계약을 맺은 기업이 옵션을 행사해 후기 임상시험과 상업화 과정을 담당하는 구조로 되어있다. 따라서 Ionis Pharmaceuticals는 상대적으로 비용이 적게 드는 초기 임상시험에만 집중함으로써 연구개발비를 크게 절감할 수 있다. 또한, 직접 상품화를 하지 않기 때문에 의약품 생산비와 마케팅 비용을 절감하고 기업의 규모를 작게 유지할 수 있다는 장점이 있다. Ionis Pharmaceuticals는 매출 원가(cost of sale)가 거의 없다시피 하기 때문에 매출 총이익률(gross margin)이 99~100%를 보인다. 일반적으로 제약 산업의 매출 총이익률은 평균 80% 정도로 여타 산업군의 40~50%와 비교해 상당히 마진율이 높은데 Ionis Pharmaceuticals는 제약 산업군 내에서도 가장 높은 수준의 마진을 지닌 기업이고 향후 매출 성장에 따라 이익의 증가 속도가 매우 빨라질 수 있다. 

 

Ionis Pharmaceuticals의 매출 총이익률

단위: 밀리언	2014	2015	2016	2017	2018
매출	$214.2	$283.7	$372.8	$514.2	$599.7
매출 원가					$1.8
매출 총이익	$214.2	$283.7	$372.8	$514.2	$597.9
매출 총이익율	100%	100%	100%	100%	100%

(출처: Ionis Pharmaceuticals 실적 보고 자료, 필자 자체 제작)

 

[리스크 요인]

경쟁으로 인한 의약품 판매 매출 둔화 가능성

Ionis Pharmaceuticals 제품 판매 매출의 대부분은 Spinraza의 수수료 매출에서 발생한다. 2016년 Biogen을 통해 출시된 Spinraza는 척수성 근위축증의 첫 치료제로 경쟁 없이 3년간 시장을 독점하며 2018년 매출 $1.8B의 블록버스터 의약품이 되었다. 

그러나 2019년 5월 Novartis의 유전자 치료제 Zolgensma가 FDA 승인을 받으면서 상황이 바뀌었다. 비록 2세 이하 환자들에 대한 승인이라 척수성 근위축증의 대부분을 차지하는 성인 환자에는 적용되지 않지만 2019년 3분기 첫 실적 보고에서 $160M의 매출을 기록하면서 애널리스트 컨센서스 $98M를 크게 앞섰다. 같은 분기 Biogen의 실적 보고에서 Spinraza의 매출은 $547M로 전년 동기 대비 17% 상승하며 컨센서스 $517M를 상회했지만, 내용을 자세히 보면 상황이 조금 달라진다. Zolgensma가 승인된 미국 내 Spinraza의 매출은 횡보했고($237M vs $224M, +6%), Zolgensma의 승인이 아직 이루어지지 않은 미국 이외 지역($310M vs $244M, +27%)에서 대부분의 매출 성장이 나온 것이다. 

 

Spinraza, Zolgensma의 매출 추이

(출처: Biogen, Ionis Pharmaceuticals, Novartis 실적 보고 자료, 필자 자체 제작)

 

희소식이 있다면 2019년 10월 말 공정상의 문제점으로 인해 유럽과 일본에서 Zolgensma의 승인심사가 지연됐고, 2세 이상의 환자를 위해 준비 중인 Zolgensma의 척수관 주사 제제가 전임상 동물 시험에서 안전성 문제가 발견되면서 FDA가 임상 중단 명령을 내린 점이다. 

그러나 2019년 3분기 실적 보고를 통해 Zolgensma의 파괴력은 확인이 됐기 때문에 향후 미국 이외의 지역에서 Zolgensma가 승인을 받고 2세 이상 환자에 대해서도 승인을 받는 경우 Spinraza의 시장 점유율 하락은 불가피해 보인다. 더불어 Roche의 경구용 제제 risdipalm도 유리한 투여 용법을 앞세워 승인을 받는 경우 Spinraza의 시장 점유율에 타격을 줄 수 있다. Roche는 2019년 말 FDA 승인 신청을 계획 중이다. 더불어 Tegsedi와 Waylivra가 초기 ASO에서 공통적으로 나타나는 혈소판 감소증의 부작용을 안고 있어 매출 성장이 제한적일 수밖에 없다는 점도 리스크이다. 다만, Spinraza, Tegsedi, Waylivra 매출 리스크는 이미 예견되었던 일이며 이미 어느 정도 주가에 반영되어 있다는 점은 그나마 위안거리이다.

 

새로운 플랫폼을 개발한 경쟁 업체들의 성장

최근 개발되고 있는 새로운 의약품 유형 중 mRNA를 저해하는 ASO 플랫폼은 가장 오래된 기술 중 하나이다. 최근 들어 ASO 이외의 다른 여러 기술이 개발됐는데 대표적인 기술이 2006년 노벨 생리의학상의 주인공인 RNA 간섭 (RNAi)이다. RNAi 기술은 생체에 존재하는 RNA 분해 시스템을 이용하기 때문에 ASO에 비해 RNA의 분해 능력 자체는 훨씬 뛰어나다. RNAi 기술을 이용한 핵산 의약품 개발업체들도 많이 등장했으며, Alnylam Pharmaceuticals는 2018년 첫 RNAi FDA 승인 의약품을 출시했고 Ionis Pharmaceuticals와 마찬가지로 다수의 라이센스 계약을 통한 매출을 창출하고 있다. 이외에도 다수의 기업이 RNAi, ASO, MOR 등의 핵산 의약품 플랫폼 기술을 각기 다른 방식으로 개선하면서 경쟁하고 있다. 

다른 한편으로 핵산 의약품은 타겟 기관에 도달했을 때 모든 세포에 고르게 침투되는 능력이 저분자 화합물 대비 떨어지는데, 살아있는 암세포가 남아있게 되는 경우 재발의 위험성이 크기 때문에 가장 시장성이 큰 항암제 분야에서 핵산 의약품의 개발은 더디게 진행되고 있다. 

최근에는 세포의 단백질 분해 기능을 이용, 저분자 화합물을 이용해 저분자 화합물을 이용해 원하는 단백질을 세포내 단백질 분해 기제로 하여금 원하는 단백질을 표적 분해시킬 수 있도록 하는 기술인 PROTAC 기술을 이용한 의약품 제조업체들이 등장했고, Arvinas로 대표되는 이들 기업은 주로 항암제 개발에 집중하고 있다. 이처럼 기존의 저분자 화합물, 항체 의약품의 빈공간을 채우기 위한 다방면의 노력들이 진행 중인데, 이러한 기술의 발전은 언제든지 Ionis Pharmaceuticals의 ASO 플랫폼보다 더 효과적인 기술을 제공할 가능성이 있고 라이센싱에 의존하는 Ionis Pharmaceuticals의 비즈니스 모델을 뒤흔들 만한 잠재력을 지니고 있다. 

 

Ionis Pharmaceuticals의 경쟁 기업들

회사명	심볼	시가총액	플랫폼기술
Wave Life Sciences	WVE	$950M	ASO
Alnylam Pharmaceuticals	ALNY	$10.4B	RNAi
Arrowhead Pharmaceuticals	ARWR	$4.0B	RNAi
Dicerna Pharmaceuticals	DRNA	$1.2B	RNAi
Arbutus Biopharma Corp	ABUS	$81M	RNAi
Sarepta Therapeutics	SRPT	$7.2B	MOR
Moderna	MRNA	$5.8B	mRNA
BioNTech SE	BNTX	$4.3B	mRNA
Arvinas	ARVN	$861M	PROTAC

(출처: 필자 자체 제작)

 

[투자의견]

주가 기준

Ionis Pharmaceuticals의 주가는 2013년 두 번째 의약품 Kynamro의 출시 이후 2015년까지 잠시 크게 상승했으나 상업적 실패로 귀결되면서 다시 주춤했고, 본격적인 주가의 상승은 2016년 Spinraza의 출시가 가시화되면서부터 시작됐다. 

2016년 $20대 중반이었던 주가가 2019년 5월 $80대를 최고점으로 3년간 300% 상승한 후 하락하여 지금은 $50대에서 거래되고 있다. 2019년 5월 이후 약가 인하 이슈로 인해 모든 제약-바이오 업종의 주식들이 크게 조정을 받은 것에 더해 Novartis의 유전자 치료제 Zolgensma가 출시되면서 Spinraza의 매출 감소 우려로 주가 조정을 겪은 결과이다. 

 

Ionis Pharmaceuticals의 주가

(출처: 구글 파이낸스)

 

덕분에 38까지 치솟았던 P/E는 현재 19 정도까지 하락해서 고평가 우려는 조금 줄어들었다. 그러나 이 수치는 2018년 4분기 트럼프 감세정책에 의한 일회성 세금 감면이 수익으로 잡혀 부풀려진 측면이 있고 세금 감면을 제외하면 P/E는 이보다 훨씬 높아지게 된다. 또한 비록 2017년 이후 순이익이 흑자를 내고 있지만 아직 완전하게 흑자전환했다고 보기에는 조금 더 추이를 지켜봐야한다. 다만 유사한 시총의 바이오텍 기업들이 대체로 초기 상업단계의 성장 기업들이다 보니 피어 기업들 대비 상대적인 가치평가는 낮은 편이다. 

 

유사 시총 바이오텍 기업들의 가치평가

기업명	시가총액	P/E	P/S	P/B
Ionis Pharmaceuticals	$8.1B	18.9	10.2	6.0
Galapagos NV	$10.7B	N/A	N/A	7.4
Alnylam Pharmaceuticals	$10.4B	N/A	60.5	6.4
Neurocrine Biosciences	$10.2B	503.5	15.2	17.8
SAGE Therapeutics	$7.6B	N/A	4694	6.3
Jazz Pharmaceuticals	$7.4B	12.5	3.5	2.4
Sarepta Therapeutics	$7.2B	N/A	20.3	6.5
Reata Pharmaceuticals	$6.4B	N/A	228	N/A
S&P 500		23.0	2.3	3.6

(출처: 야후 파이낸스, 필자 자체 제작)

 

야후 파이낸스에 따르면 11월 월가 애널리스트들의 의견은 적극 매수 1, 매수 4, 보유 8, 매도 1, 적극 매도 1로 10월 대비 적극 매수와 매도 의견이 하나씩 줄어들었고 전반적으로는 보유 의견이 강하다. 목표 주가는 최저 $19, 최고 $120, 평균 $70.07로 평균 목표가의 경우 약 20~30% 정도의 상승 여력이 있다.   

 

긍정적인 시나리오에 대한 대응 전략

Spinraza의 매출 성장이 둔화하고 있으며, Tegsedi, Waylivra가 성공을 예단할 수 없는 초기 상업화 단계라는 점 등의 악재는 이미 주가에 상당 부분 반영되었다고 볼 수 있고 현재의 밸류에이션도 상대적으로 낮은 편이다. 그러나 단기적으로 봤을 때 주가 상승의 모멘텀이 부족한 것 역시 사실이며 필자도 단기적으로는 기존 보유자의 영역이라고 판단한다. 

향후 경쟁 제품들에 의한 Spinraza 점유율 하락에 대한 우려가 불식되고, 현재의 페이스처럼 매년 3~4개씩의 신규 후보 물질을 임상 단계로 진입시키고, 내년과 내후년으로 예정되어있는 파트너 기업들의 후기 임상시험 결과 발표들이 긍정적으로 나와준다면 주가는 다시금 상승 모멘텀을 얻을 것으로 생각된다. Ionis Pharmaceuticals만큼 검증된 신규 유형 의약품 플랫폼을 지닌 기업은 찾기 어렵고 대형 제약사들과의 라이선스 계약은 지속적으로 증가할 것으로 전망되기 때문에 장기적으로 매수 의견이며 신규 매수자들은 조정이 올 때마다 분할 매수할 것을 권한다. 현재는 하향 추세라 바닥을 잡으려 하기 보다는 충분히 저점을 확인한 후 매수해도 늦지 않을 것이다.

 

부정적인 시나리오에 대한 대응 전략

현재 Ionis Pharmaceuticals의 주가에 가장 큰 하방 압력은 경쟁으로 인한 Spinraza 매출의 둔화 및 감소이며 아직 실제로 진행되고 있지 않음에도 불구하고 주가에는 상당 부분 반영된 것으로 보인다. 향후 이러한 우려가 현실화될 때 매출 감소를 보완해줄 후속 제품들이 준비되어 있지 않다면 주가는 지금보다 더 하락할 수 있을 것이다. 

다만 라이선스 계약에 의한 연구 개발 매출은 크게 줄어들기 어렵기 때문에 주가의 하단을 지지해줄 것으로 본다. 연구 개발 매출의 경우 지난 5년간 평균 15% 증가해왔다. 지금의 연구 개발 매출 증가 속도가 앞으로도 유지된다고 가정하면 2020년 예상 연구 개발 매출은 약 $650~700M가 예상되고 수수료 매출이 줄어들더라도 전체 매출은 2018년 기록한 $600M 이상이 될 것으로 보인다. 따라서 현재도 비교적 저평가인 상태이기 때문에 현재의 주가에서 아주 큰 하락은 나오지 않을 것으로 보이고 만일 과도한 하락이 발생한다면 좋은 매수 기회를 제공할 것이다.