Remdesivir (한국명 렘데시비르) 정리

반응형

이번주 Gilead Sciences (NASDAQ:GILD)의 렘데시비어 (remdesivir, 한국명 렘데시비르)가 FDA의 EUA (Emergency Use Authorization)를 받았습니다. 클로로퀸/하이드록시클로로퀸에 이어 두번째 EUA인데, 클로로퀸/하이드록시클로로퀸의 경우 임상시험 결과를 보고 내줬다기 보다는 트럼프 미국 대통령의 압박으로 내줬다고 보는 편이 맞을 것 같고, 임상시험 결과를 보고 내준 실질적인 첫번째 승인이라고 할 수 있을 것 같습니다. EUA는 한국어로 ‘긴급사용승인’이라고 번역되던데 정식승인이 아닌데다가 approval 대신 authorization이라고 표현하니 ‘긴급사용허가’가 더 적합한 표현 같네요.

 

임상시험 여러개가 동시에 진행되다보니 조금 혼란이 오는 부분도 있는 거 같아 에볼라 치료제로서의 실패 이후 렘데시비어의 개발 상황을 시간별로 정리해봤습니다. 정리해보니 트럼프 행정부와의 공조로 언론플레이가 상당했다는걸 느낄 수 있었습니다.

 

20190812 월

미국 NIH와 콩고민주공화국 INRB의 공동 스폰서로 WHO의 마스터 프로토콜에 의해 콩고민주공화국에서 에볼라 환자들을 대상으로 네개의 치료제 후보물질에 대해 진행중인 PALM 스터디의 499명 데이타에서 Regeneron의 REGN-EB3과 NIAID (NIH의 한 브랜치)의 mAb114가Mapp Biopharmaceutical의 ZMapp, Gilead의 remdesivir (GS-5734) 대비 우월한 생존율을 보여 임상시험이 조기 종료. ZMapp 은 콘트롤로 사용.

 

각 치료제를 투여한 환자들의 사망율은 REGN-EB3 29%, mAb114 34%, ZMapp 49%, remdesivir 53%, 치료받지 않은 환자들 67%. 이후 NEJM에 발표된 총 681명 대상 데이타를 보면 28일차 사망율은 ZMapp 49.7% 대비 REGN-EB3 33.5% (P=0.002), mAb114 35.1% (P=0.007), remdesivir 53.1% (p값 없음). PALM 스터디는 콩고민주공화국의 에볼라 발병에 대한 비상조치로 2018년 11월에 시작됨. 이 결과는 에볼라 치료제가 생존율을 향상시킨 첫 보고. 되돌아보면 remdesivir만 처참하게 깨진 결과인데, remdesivir만 제외하면 다른 세종의 치료제는 모두 항체 치료제라는 점에서 Covid-19도 개발중인 항체 치료제들의 효과가 더 클 수 있지 않을까 하는 기대감을 가져볼만 함.

 

20200123 목

Gilead가 에볼라 치료제 후보물질 remdesivir를 Covid-19 치료제로 준비중이라는 첫 보도.

 

20200201 토

NEJM에 시애틀에서 발생한 미국 1번 환자의 케이스 스터디가 개제. 발병 7일차에 첫 투여가 이루어졌고 하루만에 산소호흡기 중단, 열내림 등 마른기침, 코막힘을 제외한 모든 증상이 호전됐다고 발표. Gilead는 보건당국과 remdesivir 사용에 대해 논의중이고 중국의 보건당국과 임상시험에 대해 논의중이라고 발표.

 

​20200205 수

Remdesivir에 대한 임상시험을 중국 당국이 허가했고 총 761명의 환자에 대한 임상시험을 시작한다고 중국 신화통신 보도 – 임상시험 1 & 2

 

20200218 화

중국 우한에서 진행중인 remdesivir의 임상시험이 임상시험 참여자 모집 속도가 늦어 지체되고 있음. 이유는 환자 모집 조건이 최근 30일간 다른 치료를 받지 않았어야하고 중증환자의 경우 발병후 12일 이내, 중등증/경증 환자의 경우 8일이내이고 PCR 검사로 확진된 환자여야하는데 병원 대기시간이 길어지다보니 확진이 늦어지고 환자들이 민간요법으로 이런저런 치료를 받은 경우가 많음. 목표 모집인원 761명 중 10일 지난 현재 168명만 모집했음.

 

20200225 화

NIAID에서 스폰서하는 중증환자 대상 randomized, controlled 임상시험을 시작한다고 발표. 이번 임상은 마스터 프로토콜에 의해 여러 치료제들을 테스트하는 adaptive treatment trial로 remdesivir를 첫 대상으로 테스트. 미국에서의 remdesivir에 대한 첫번째 임상시험. 다이아몬드 프린세스호 확진자들 포함됨 – 임상시험 3

 

20200226 수

Gilead가 스폰서하는 중증 환자 400명, 중등증 환자 600명에 대한 두개의 임상시험을 시작한다고 발표. 환자 모집은 주로 아시아 지역에서 이루어짐 – 임상시험 4 & 5

 

20200306 금

Evercore ISI의 애널리스트 Umer Raffat가 remdesivir의 중국 임상시험 데이타가 예정된 4월보다 빠른 이번달 안에 공개될 수 있다고 언급.

 

20200313 금

일본에 정박했던 다이아몬드 프린세스 크루즈선에 탑승한 미국인 환자들의 치료에 remdesivir가 도움이 됐다는 보도. 75세 이상의 14명의 환자 포함 17명의 미국인 환자들에게 열흘동안 매일 투여한 결과 2주후 모두 생존해 있고 절반 이상이 회복했음. 그러나 5명은 아직 위중한 상태.

 

20200318 수

WHO에서 마스터 프로토콜을 설정하고 첫빠따로 remdesivir, AbbVie의 HIV 치료제 lopinavir/ ritonavir, lopinavir/ ritonavir + 인터페론 베타, 클로로퀸의 네가지 arm을 선택해 SOLIDARITY 임상시험을 전 세계에서 론칭 (임상시험 6)

 

20200319 목

트럼프 대통령 TF팀 브리핑에서 remdesivir가 조만간 FDA 승인될 것이라고 언급.

 

 

20200323 월

Gilead가 remdesivir의 폭발적인 수요증가로 compassionate use 프로그램에의 공급을 잠정 중단한다고 발표. 더불어 개별적으로 공급하던 compassionate use 프로그램을 다수의 환자들에 대해 병원이 한꺼번에 신청할 수 있는 expanded access 프로그램으로 전환한다고 발표. 더불어 expanded access 프로그램은 데이타 수집이 가능하다고 함.

한편 FDA가 remdesivir을 희귀의약품 (Orphan Durg)으로 지정한다고 발표.

 

※ Compassionate use: 임상시험에 참여하지 않은 환자들에게 개발중인 미승인 신약 후보물질을 사용하도록 허용하는 조치.

 

 

20200325 수

Gilead가 remdesivir의 희귀질환지정(Orphan Drug Designation, ODD)을 이틀만에 반납. FDA의 ODD 지정은 20만명 이하의 질병에 대한 지정인데, 현재 확진자수 백만명을 넘어가는 상황을 생각해보면 애초부터 지정 자체가 넌센스였음. ODD 지정되면 동일 계열의 의약품에 대해 7년간 마켓 독점권을 가지는데 당시 환자 규모가 어느 정도 될지 알 수 없는 상황이었으므로 Gilead로서는 나중에 욕먹을 것을 대비해 반납한 듯.

 

20200328 토

이때부터 Gilead의 경영진에서 공개서한을 일주일 간격으로 발표하며 진행상황을 알리기 시작. CEO Daniel O'Day의 첫 공개서한에서 현재 여러개의 임상시험이 동시에 진행중이며 수주 내 (in the coming weeks) 첫 데이타를 발표할 수 있을것이라 밝힘.

 

20200401 수

Gilead는 영국에서 중등증-중증 환자 대상 두개의 임상 3상을 시작한다고 발표 (임상시험 7&8).

 

20200403 금

EMA에서 렘데시비어의 compassionate use 사용을 권고.

 

20200404 토

Daniel O'Day CEO의 두번째 공개서한을 통해 remdesivir의 추가적인 expanded access 프로그램을 보건당국과 논의중이고 현재 140,000명을 치료할 용량을 보유중이며 10월까지 500,000명, 연말까지 1M명을 치료할 용량을 목표로 생산량을 늘린다고 발표.

 

20200409 목

clinicaltrial.gov에 등록된 remdesivir의 임상시험에 임상시험 모집인원이 애초 계획했던 수보다 대폭 증가되어 수정되고 endpoint도 바뀐 것이 감지됨. 중등증 대상 임상시험 (임상시험 4)의 경우 모집인원이 600명에서 1600명으로, primary endpoint는 14일차 퇴원율에서 11일차 7등급 점수 기반 임상적 개선율로 바뀜. 중증 대상 임상시험 (임상시험 5)의 경우 모집인원 400명에서 2400명으로, primary endpoint는 14일차 발열 및 산소포화도 안정화에서 14일차 7등급 점수 기반 임상적 개선율로 바뀜. 이때부터 임상결과에 대한 다양한 의심의 눈초리가 시작됨.

 

20200410 금

Compassionate use로 remdesivir 치료를 받은 53명 환자들에 대한 코호트 분석 결과가 NEJM에 발표됨. 중간 추적기간 18일 동안 68% (36/53)의 환자에서 낮은 수준의 산소공급장치로의 개선이 이루어졌음. 57% (17/30)의 기계 산소호흡기 (mechanical ventilation)가 필요한 환자에서 튜브제거가 이루어졌고, 47% (25/53)의 환자가 퇴원했음. 28일차 추적기간에는 종합적인 임상 개선이 84%에서 나타났음. 사망률은 13% (7/53)으로 침습적 산소호흡기 (invasive ventilation)를 한 환자군은 18% (6/34), 침습적 산소호흡기를 하지 않은 환자군에서는 5% (1/9).

 

 

20200411 토

Daniel O’Day CEO의 세번째 공개서한 공개. 지난주 금요일 NEJM에 발표한 compassionate use 데이타는 어느정도 효능입증을 했지만 콘트롤이 없어서 아직 결론 짓기는 이름. 현재 진행중인 임상시험은 단순히 안전성과 효능만을 보는 것이 아니라 환자의 증상 정도 (moderate/severe/critical 중등증/중증/위중)에 따라 어떤 효능을 보이는지, 어느 시기에 투여해야 효과적인지, 얼마간의 기간 동안 투여하는게 좋은지 등을 복합적으로 보고 있다고 밝힘. 중국에서 진행중인 두개의 임상시험 중 중증 환자 (임상시험 2)의 경우 환자 모집에 어려움이 있어 진작에 중단됐고 중등증 환자 (임상시험 1)에 대한 데이타는 조만간 발표 예정이라 밝힘. 자체 진행중인 두개의 임상3상 중 중증/위중 환자 (임상시험 5)의 결과는 4월말에, 중등증 환자 (임상시험 4)의 결과는 5월말에 발표 예정임. 또한 NIAID의 임상시험 (임상시험 3) 역시 5월말 발표 예정.

 

20200415 수

중국의 발표를 기다리고 있던 중등증 환자 대상 임상시험 (임상시험 1)이 환자모집의 어려움을 이유로 연기됐다는 보도가 나옴.

 

20200416 목

152개 사이트에서 2400명 대상의 중증/위중 환자 대상으로 진행중인 remdesivir의 임상 3상 (임상시험 5) 중 시카고 대학병원의 담당자 Kathleen Mullane 교수의 병원 미팅에서의 발언 녹음을 제약-바이오 전문 일간지 STAT이 입수해서 보도. 모집된 125명의 환자들 중 113명이 중증 환자였고 이들 중 2명 사망, 발열 및 호흡기 질환 증세가 빠르면 투여후 하루 이내에 완화됐고 대부분의 환자들은 일주일 이내에 퇴원했음 (퇴원인지, ICU에서 일반병실로 옮긴건지는 불분명. 그냥 discharged라고). 이 소식에 주식 시장 전체가 급등.

 

20200417 금

clicaltrial.gov에 중증 환자에 대한 임상시험 (임상시험 5) 환자 모집수가 3600명 더 늘어 총 6000명이 됨.

 

20200423 목

WHO 웹사이트에 중단된 중국에서의 remdesivir 임상시험 (임상시험 2) 결과 서머리가 실수로 올라왔다가 내려갔다고 FT가 보도. 임상 결과는 현재 학술지 게재를 위해 심사중. 서머리에 의하면 287명의 중증환자 대상 임상시험에서 투여군과 표준치료군의 사망률이 13.9%대 12.8%로 통계적 유의미성을 보이지 않았고 바이러스 양도 감소시키지 못한 반면, 부작용으로 인한 임상 중단은 11.6%대 5.1%로 오히려 두배 가량 높은 등 remdesivir의 임상적 유용성이 없다고 언급. 이에 대해 Gilead의 대변인 Amy Flood는 환자모집의 어려움으로 인해 중단된 임상시험이라 환자수가 통계처리하기에 부족한 결과이고 데이타에 의하면 초기에 투여할 수록 효과를 보인다고 반론. 원래 모집 계획은 453명. 이 소식으로 주식시장 전체가 하락.

 

20204024 금

NIAID에서 진행중인 입원환자에 대한 placebo controlled, randomized 임상 3상 (임상시험 3)의 모집 인원을 약 두배 가량인 572명으로 증원했다고 보도. Primary endpoint는 29일차 회복되기까지 걸리는 일수. 회복의 기준은 입원했지만 산소호흡기가 필요없거나 더이상의 치료가 필요 없는 경우, 퇴원해서 가정용 산소공급장치를 사용하고 있거나 완치된 경우 등. 이 보도가 나온 후 블룸버그는 이 임상시험은 이미 환자수 모집 타겟을 충족해서 모집 종료됐고 이르면 예정보다 빠른 5월 중순에 결과가 발표된다고 보도.

 

한편 로이터는 임상시험에 참여한 Dr. Andre Kalil 을 인용해 NIAID의 임상시험 결과가 예정보다 빠른 5월 중순에 나올 수 있다고 보도. 같은 보도에서 휴스턴의 Methodist Hospital에서 중증환자 41명을 치료한 결과 사망 0명에 절반이 퇴원했다고 보도.

 

20200427 월

아베 신조 일본 수상이 Gilead Science가 승인신청서를 제출하면 신속승인으로 다음달 (5월) 승인을 내주겠다고 발표.

 

20200429 수 장 시작전

4/30 목요일 장마감 후 실적발표 시 4월말로 예정된 자체 임상 3상 SIMPLE (임상시험 5)의 결과를 발표할 것이란 예상을 깨고 하루 전 수요일 4/29 장 시작전에 전격 발표. 6000명의 중증 (severe) 환자를 대상으로 플라시보 없이 오픈레이블로 10일 투여 스케쥴과 5일 투여 스케쥴로 진행중인 임상 3상 중 첫 400명의 결과를 공개. 모집 환자군은 폐렴 증상을 보이고 산소 포화도가 감소한 환자들 중 기계 인공호흡기 (mechanical ventilation)를 사용하지 않고 PCR 검사로 확진 후 4일 이내의 환자. 결과는 10일 스케쥴과 5일 스케쥴에서 임상적 개선의 차이를 보이지 않으며 primary endpoint 충족. 임상적 개선(clinical improvement )은 총 7점으로 구성된 점수에서 첫 투여시와 비교 2점 이상 개선된 경우를 지칭. 사망률은 8% (5일), 11% (10일)로 역시 통계적 차이를 보이지 않았고 50%의 환자가 임상적 개선을 보이기까지 걸린 시간은 10일 (5일 투여)와 11일 (10일 투여). 부작용으로 인한 임상 중단률은 5% (5일)와 10% (10일)로 유일하게 통계적으로 차이를 보였음.

Gilead Sciences는 별도의 보도자료로 NIAID에서 진행중인 플라시보 콘트롤 블라인드 임상 3상 (임상시험 3)이 primary endpoint를 충족했다고 발표. 데이타는 제공하지 않음. 이때까지 NIAID 발표는 없던 상태. 이 소식에 전체 주식 시장은 상승 출발.

 

20200429 수 오전

일주일 전 WHO에 요약본이 공개됐던 중국의 중단된 플라시보 콘트롤 임상시험 (임상시험 2)의 결과가 의학 전문지 The Lancet에 공개. 237명의 중증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 158명에게 remdesivir를 79명에게 플라시보를 투여. Primary endpoint는 28일차 6점으로 구성된 점수에서 2점 이상의 임상적 개선. 10일 이내에 remdesivir를 투여받은 환자들에게서는 임상적 개선이 관찰됐으나 통계적 유의미성 확보에는 실패. 부작용은 투여군 66%, 플라시보 64%. 중국의 임상시험은 환자 모집의 어려움으로 예정된 모집인원을 채우지 못하고 중단. 중국의 임상시험2와 길싸의 임상시험 5를 비교해 보자면 중국 임상시험의 환자들은 증상 발병후 12일 이내, 길싸 자체 임상시험의 환자는 확진 후 4일 이내가 모집 기준. 더불어 길싸 환자군에는 아주 심각한 환자들인 기계 산소 공급기를 5일 이상 사용한 환자들은 제외됨. 따라서 길싸 환자들이 중국 환자들 보다 좀 더 경미한 중증이고, remdesivir를 좀 더 일찍 투여받게 되므로 일찍 투여할 수록 좋은 효과를 보인다는 길싸의 설명이 말이 됨.

 

20200429 수 정오경

백악관의 트럼프 대통령과의 기자간담회에서 NIAID 수장 안토니 파우치 박사가 NIAID의 임상시험 (임상시험 3)결과에 대해 “clear-cut positive effect in diminishing time to recover.”이며 새로운 표준치료가 될 것이라고 극찬. 반면 중국의 임상시험에 대해서는 통계적으로 무의미하다고 평가절하. 그동안 트럼프가 밀어주던 클로로퀸에 대한 신중론을 포함 경제재개에 대한 신중론으로 트럼프에 의한 경질설까지 나오던 파우치 박사의 극찬이어서 주목 됨. 이때까지 NIAID가 임상시험에 대해 공식적인 보도자료를 내지 않고 있었음. 이 소식에 시들해지던 주식시장의 상승세가 다시 점화.

 

20200429 수 오후

NIAID가 보도자료를 통해 중증환자 1063명 대상 randomized, controlled 임상시험 ACTT (임상시험 3)의 첫 결과를 공개. Primary endpoint인 회복 기간에서는 중간 회복기간 11일 vs 15일 (p<0.001)로 31% 빠른 회복을 보였고, 사망률은 8.0% vs 11.6%로 우위를 보였으나 통계적 유의미성 확보에는 실패 (p=0.059). 이후 FDA는 Gilead와 EUA에 대해 논의중이라는 보도가 나옴. 아래는 Evaluate Pharma에서 정리한 임상시험 결과 비교. 좌측부터 임상시험 2, 임상시험 5, 임상시험 3.

20200429 수 장마감 후

트럼프 대통령이 경제인들과의 간담회에서 FDA에게 최대한 빨리 remdesivir의 EUA를 내주라고 했다고 언급.

 

20200430 목

Gilead는 실적보고에서 remdesivir 14만개의 도즈를 5월말까지, 백만개 이상을 연말까지 생산할 예정이고 remdesivir 개발에 1분기에 $50M을 지출했으며 올해 $1B까지 지출할 예정이라고 언급.

 

20200501 금 오전

Gilead의 Daniel O’Day CEO는 CNBC와의 인터뷰에서 EUA를 받게 되면 remdesivir의 가격에 대해 접근 용이하고 저렴하게 (accessible and affordable) 책정할 예정이고 150만개의 도즈를 기부한다고 함. 하지만 remdesivir의 개발에는 투자가 필요하고 종국에는 지속가능한 가격 모델이 필요하다고 언급. 이 발표 후 여러 애널리스트들이 remdesivir가 실적에 차지하는 비중에 의문을 표기하며 일제히 다운그레이드.

 

20200501 금 장마감 10분전

트럼프 대통령이 Daniel O’Day CEO와 동석한 자리에서 remdesivir가 EUA를 받았다고 발표. 이후 FDA는 공식적으로 EUA 발표. 하락장이었던 이날 EUA 발표 후 Gilead의 주가는 조금 반등했지만 시장은 반응을 보이지 않음. 앞으로도 남아있는 임상시험 결과 발표가 있지만, EUA 발급으로 remdesivir가 전체 주식시장에 미치는 영향은 이제부터는 제한적이라고 봐도 될 듯. 이미 지나간 일.

 

아래는 Gilead에서 정리한 진행중이거나 중단된 임상시험들.