Weekly Biotech Review 20190712 : 네이버 블로그

이번주 제약-바이오 섹터는 일주일 내내 백악관 발 약가 정책 관련 소식에 약세를 보이다가 금요일 설상 가상으로 J&J의 베이비 파우더에 석면이 들어간 사건과 관련 검찰 조사가 들어간다는 보고에 반등하지 못하고 하락세로 마감했습니다. 결과적으로 비록 헬스케어 서비스 업종이 강세를 보이기는 했지만 헬스케어 섹터 전반은 이번주에 가장 저조한 성적을 거뒀습니다. 이번주에는 뉴스가 많이 쏟아졌는데 제가 일이 좀 바빠서 꼼꼼히 보지는 못했습니다.

 

매크로 및 헬스케어 정책 관련

백악관: 이번주 제약-바이오 섹터는 백악관 발 뉴스가 주가를 지배했습니다.

(월요일) 지난주 금요일에 발표된 트럼프 행정부가 준비중인 약가 관련 최혜국 대우 조항에 대한 행정명령의 영향이 월요일까지 이어졌습니다.

(화요일) 미 연방법원이 7월 9일부터 시행될 예정이던 $35 이상 처방약의 TV 처방약 광고 가격 표시 의무화 정책에 대해 보건복지부의 월권 판결을 내렸습니다. 지난 5월에 시행 예고되었던 이 정책은 6월에 Amgen, Lilly, Merck 3사가 권리 남용과 헌법 위반에 대해 소송을 청구한 바 있습니다. 연방법원은 헌법 위반 판결은 하지 않았습니다. TV 광고 약가 표시 정책은 트럼프 행정부 들어 추진하고 있는 여러 약가 인하 정책 중 첫 시행 사례인데 의회에서 입법안이 마련되기 전에 행정명령으로 일을 추진하려는 시도에 대해 처음부터 발목이 잡히게 됐습니다. 이 보도가 나온 화요일 제약-바이오 섹터는 상승했습니다. 이날이 이번주 제약-바이오 섹터의 유일한 상승이었네요.

(수요일) 한편, 법원의 판결로 TV 광고 가격 표시 정책이 무산된 후 보건복지부 장관 Alex Azar, 대통령 수석 정책 자문 Joe Grogan, Eric Ueland (Director of the Office of U.S. Foreign Assistance Resources 뭐라 번역해야할지 몰라서..)등은 공화당 상원의원들을 만나 민주당의 Ron Wyden 상원의원이 준비중인 처방약 가격의 인상폭을 인플레이션과 연동시켜 제한하는 법안에 협조할 것을 당부했다는 보도가 나왔습니다. Ron Wyden의 입법안은 공화당 의원들이 반대하고 있다고 합니다. 이 보도가 나온 수요일은 연준의장 제롬 파웰이 하원 청문회에서 금리 인하를 시사하는 발언을 하면서 S&P500이 최초로 3000을 돌파하기도 한 날임에도 불구하고 제약-바이오 섹터, 특히 대형 제약주 위주로 약세를 보였습니다.

(목요일) 백악관에서 PBM의 리베이트를 금지하는 정책에 대해 철회한다고 발표했습니다. 이 정책은 작년 Eli Lilly의 CEO 출신 보건 복지부 장관 Alex Azar를 중심으로 추진중이던 정책입니다. 백악관에서는 명확한 이유는 내놓지 않았지만 지난 5월 미 상원 예산처에서 리베이트를 없애는 경우 10년간 약 $180B의 추가 예산이 필요하고 고령자들의 의료비 부담이 증가한다는 연구 결과를 발표한 바 있습니다. 정책 절회 발표가 있던 목요일 보험사와 처방약 유통업체들의 주가는 크게 상승했습니다. 한편 리베이트 금지 철회로 인해 트럼프 행정부가 약가 인하를 위해 약가에 직접적으로 규제를 가할 것이란 전망이 우세해지면서 제약-바이오 섹터는 크게 하락했습니다. 트럼프 행정부는 주초에 약가 관련 최혜국 대우 조항 적용 정책에 대한 행정명령을 시사한 바 있고, 이전에는 선진국들의 약값에 대한 인덱스를 만들어 그 가격을 적용하는 것에 대한 정책을 시사한 바 있습니다.

이밖에 트럼프와 버니 샌더스 간에 아래와 같은 트위터 설전도 있었습니다.

 

의회: 백악관에서 처방약 리베이트 금지 정책을 철회한다고 한 목요일, 미 하원 에너지, 상업 위원회의 보건 소위에서는 PBM이 제약회사로부터 받는 리베이트를 공개하도록 하는 수정안을 ‘공정한 약가 법안 (FAIR Drug Pricing Act. (H.R. 2296))’에 추가하고 위원회 심사로 넘기는 사안을 통과시켰습니다. 한편TV 광고 처방약 광고 표시 정책이 법원에 의해 발목이 잡힌 후 관련 법안인 약가 투명성 법안 (Drug-price Transparency in Communications (DTC) Act (S. 1437))을 발의했던 공화당 Chuck Grassley (Iowa), 민주당 Dick Durbin (Ill) 상원의원은 법안의 입법화에 속도를 내겠다고 했습니다.

 

 

중국 관련: GSK에서 정보를 빼내 2018년 유죄를 받은 중국인 과학자의 동생에 대해 미국 정부가 스위스에 인도요청을 했습니다. 중국인 동생은 누나에게 정보를 넘겨받아 중국으로 전달한 혐의 입니다. 동생은 현재 스위스에 구금 상태입니다. 더불어 최근 미-중 갈등이 격화되는 가운데 미국 바이오텍에 유입된 중국의 벤쳐캐피탈 자금이 작년 상반기 $1.65B에서 올해 상반기 $725M으로 크게 줄었다는 보도도 나왔습니다. 작년 후반부터 트럼프 행정부는 The Committee on Foreign Investment in the United States (CFIUS)라는 프로그램을 파일럿으로 운영중인데 미국의 “핵심 기술 (critical technology)”에 대한 해외 자금의 투자에 대해 보고를 의무화하는 프로그램입니다. 이 프로그램이 본격화되면 중국의 자금은 더 줄어들 듯싶습니다. 스타트업들의 초기 라운딩에 주로 들어가던 차이나 캐쉬가 말라간다는 소식은 바이오 업계에 좋은 소식은 분명 아닌 듯합니다.

 

 

영국 항생제 구독 모델 도입: 영국 정부에서 항생제 개발을 촉진하기 위해 구독료 모델을 도입하기로 했습니다. 수퍼 박테리아가 등장하는 등 새로운 항생제에 대한 요구는 늘어가지만 최근 항생제 개발 회사들의 실적 부진으로 FDA 판매 승인 후에 파산하는 경우가 늘고 있고 시장성 문제로 빅파마들은 항생제 개발에 나서지 않는 가운데 영국 정부에서 제시한 해법이 효과가 있을지 지켜볼 대목입니다.

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신약승인

Celgene (CELG), Takeda (TAK): 헬스 캐나다가 Celgene의 Pomalyst, Takeda의 Velcade, dexamethasone의 삼중 병용을 Revlimid 치료가 듣지 않는 다발성 골수종에 대해 승인했습니다.

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임상시험

Pfizer (PFE), Sangamo Therapeutics (SGMO): 혈전증/지혈 국제 학회 (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) 미팅에서 Sangamo/Pfizer공동 개발중인 A형 혈우병 (hemophilia A)의 유전자 치료제 SB-525의 임상 1/2상 중간 데이터 발표가 있었습니다. 최고농도 (3e13 vg/kg) 투여군의 첫 두환자는 24주까지 Factor VIII의 발현 수준이 유지되었고 출혈 발생이 없었습니다. 최근 투여한 두명의 환자는 먼저 투여한 두 환자의 초기와 유사한 발현을 보였고 출혈 발생은 역시 보고되지 않았습니다. 총 4가지 농도(9e11, 2e12, 1e13, 3e13 vg/kg)의 SB-525가 투여된 10명의 환자군에서 Factor VIII의 발현은 농도에 비례해서 관찰되었고, 두번째 고농도(1e13 vg/kg)가 투여된 두명의 환자들에서 Factor VIII의 발현 수준은 각각 52주와 32주까지 유지되었습니다. 안전성의 경우 한명의 환자에서 저혈압과 고열이 발생했지만 24시간 이내에 안정화되었고, 한명의 환자에게서 간효소 수치가 높아지는 것이 관찰되었지만 전반적으로 안전성도 비교적 준수한 결과를 얻었습니다. 현재 A형 혈우병의 유전자 치료제는 Biomarin (BMRN)이 가장 앞서있고, 그 뒤를 Roche에서 인수를 추진 중인 Spark Therapeutics가 따라가고 있습니다. Biomarin은 5월말에 valrox의 임상 3상 3년 데이터를 발표했는데, 출혈 발생 빈도는 괜챦았지만 시간이 지날수록 Factor VIII 발현 수준이 감소하는 결과를 발표해서 유전자 치료제로서의 기능에 대해 우려를 낳고 있습니다. Spark의 유전자 치료제 SPK-8011의 경우 안전성이 문제로 제기되고 있습니다. 혈우병은 희귀질환 중에서도 비교적 덜 희귀한 질환으로 혈액응고가 일어나지 않는 질병입니다. 혈액응고를 담당하는 단백질 Factor VIII가 결핍된 A형, Factor XI가 결핍된 B형으로 나뉘고 두 단백질의 유전자가 모두 X 염색체에 있기 때문에 남성에게서 더 빈번하게 발생합니다. 발생빈도는 A형은 1/5000~1/10,000, B형은 1/40,000 정도입니다. 지난 5월 노바티스의 Zolgensma가 승인받은 SMA보다 더 큰 시장이기 때문에 주목할 필요가 있다고 생각되서 조금 자세히 적어봤습니다.

 

 

BioMarin Pharmaceutical (BMRN): BioMarin도 ISTH에서 valrox의 A형 혈우병 임상 1/2상의 3년 추적 데이터를 발표했지만 이미 지난 5월에 발표한 내용이라 크게 주목받지는 못했습니다. 그보다는 PR을 통해 FDA, EMA와의 협의 하에 올 4분기에 미국과 유럽에 valrox의 BLA를 제출하기로 했다는 발표를 했습니다.

 

 

UniQure (QURE): ISTH미팅에서 B형 혈우병 (hemophilia A)에 대한 AAV5 유전자 치료제의 데이타를 발표했습니다. 중증 (severe and moderately severe) 환자 (Factor IX 정상수치의 1% 미만)를 대상으로 진행중인 임상2b상에서 2e13 vc/kg 농도의 AMT-061을 주입한 3명의 환자 모두 36주 추적관찰에서 Factor IX의 발현이 정상 수치 대비 평균 45%를 보였고 Factor IX 활성 감소는 관찰되지 않았습니다. 또한 수혈을 필요로하는 출혈도 발생하지 않았습니다. 한편 임상 1/2상의 AMT-060을 투여한 10명의 환자에 대한 3.5년 추적 관찰에서는 Factor IX 활성 유지와 안전성을 확인했습니다. AMT-060과 AMT-061은 모두 Factor IX의 유전자 치료제인데 차이점은 AMT-061의 경우 정상 Factor IX에 두개의 아미노산을 치환한 유전자(FIX-Padua variant)를 사용해서 효소 활성을 높였습니다. UniQure는 현재 AMT-061로 임상 3상 HOPE-B를 올 초 시작했고 Spark Thearpeutics와 첫 B형 혈우병 유전자 치료제 시장 진입을 놓고 경쟁 중입니다.

 

 

Catalyst Biosciences (CBIO), Roche (RHHBY): ISTH미팅에서 Factor VIIa의 변종 marzeptacog alfa (MarzAA)의 혈우병 (A, B형 모두 포함) 환자의 출혈 예방에 대한 임상 2상에서 primary와 secondary endpoints를 모두 충족했습니다. 50일간 매일 MarzAA의 피하주사를 맞은 환자군에서 투여 기간동안 연간 출혈 빈도가 19.8에서 1.6으로 크게 감소했고 출혈시간 비율도 12.3%에서 0.8%로 크게 감소했습니다. 데이터는 좋지만 유전자 치료제 대비 매일 투여해야한다는 점, 그리고 투여 기간 동안에만 효과를 발휘한다는 점이 크게 부각된건지 주가는 발표 당일 11% 하락했습니다. 현재 혈우병으로 인한 출혈 저해제 시장은 Novo Nordisk의 NovoSeven (eptacog alfa)과 Roche의 Hemlibra (eculizumab)가 경쟁하고 있습니다. 한편 Roche 역시 이번 미팅에서 대량의 Hemlibra 데이터를 발표했습니다. 83주 이상 추적 조사에서 87%의 A형 혈우병 환자들이 출혈이 없었습니다.

 

 

Johnson & Johnson (JNJ), Bayer (BAYRY): 역시 ISTH에서 혈액 희석제 XARELTO (rivaroxaban)의 17세 미만 어린이 대상 재발성 정맥혈전색전증 (recurrent venous thromboembolism, VTE) 예방에 대한 임상 3상에서 성인과 동등한 효능과 안전성 데이터를 발표하며 primary와 secondary endpoints 모두를 충족했습니다.

 

 

Array BioPharma (ARRY), Pfizer (PFE): Array가 지난 5월말에 간략하게 발표했던 BRAFTOVI (encorafenib, BRAF inhibitor), MEKTOVI (binimetinib, MEK inhibitor)와 Eli Lilly's (LLY) ERBITUX (cetuximab, anti-EGFR mAb) 3중 콤보의 BRAF V600E 돌연변이를 지닌 대장암 (BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer, mCRC)에 대한 임상 3상 중간결과의 자세한 데이터를 스페인 바르셀로나에서 열린 ESMO GI 학회에서 발표했습니다. 지난 5월말에는 표준치료 (cetuximab + irinotecan) 대비 OS 9.0m vs 5.4m, ORR 26.1% vs 1.9% p<0.0001을 발표했었고, 이번에는 median PFS, waterfall plot, 안전성 등에 대한 자세한 데이터가 추가됐습니다. median PFS는 4.3m vs 1.5m이었고 안전성은 표준치료와 유사한 결과를 보였습니다. BRAF 돌연변이는 대장암 환자의 약 1/7 정도에서 발견됩니다. 지난 5월의 대장암 데이터 발표는 Pfizer가 Array를 $11.4B에 인수하는 중요한 계기가 된 바 있습니다.

 

 

Intra-Cellular Therapies (ITCI): 양극성 우울증 (bipolar depression)에 대한 lumateperone의 두개의 임상 3상에서 한 개의 임상시험 (Study 404)는 primary endpoint를 충족했지만 다른 하나 (Study 401)은 플라시보 효과가 강하게 나타나면서 실패했습니다. 재미난 점은 Study 401은 미국내 임상시험이지만 Study 404는 글로벌 임상시험이라고 합니다. Lumateperone는 현재 조현병 (schizophrenia)에 대해 FDA 심사 중에 있으며 PDUFA는 7/31입니다. Lumateperone는 조현병에 대한 두개의 임상 3상 중 한 개는 강한 플라시보 효과 때문에 실패한 바 있습니다.

 

 

Johnson & Johnson (JNJ), Genmab (GMAB): J&J의 다발성 골수종 치료제 Darzalex (daratumumab, ant-CD38)와 Takeda의 Velcade, Celgene의 Revlimid, dexamethasone (VRd) 병용의 고농도 화학치료와 골수이식 가능한 신규 다발성 골수종(multiple myeloma) 환자에 대한 임상 2상에서 primary endpoint를 충족하는 결과를 발표했습니다. Darzalex + VRd는 VRd 투여 대비 CR이 42.4% 대 32%로 우월성을 보였습니다. 현재 Darzalex는 골수이식이 불가능한 다발성 골수종의 1~3차 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. Darzalex는 조만간 미국시장 ADR 상장을 앞두고 있는 덴마크 항체 회사 Genmab이 개발해서 Janssen에 라이선스아웃한 의약품입니다.

 

 

Amgen (AMGN), Novartis (NVS): 알츠하이머 병에 대한 아밀로이드 가설에 입각한 치료제 후보물질이 또다시 임상에 실패했습니다. 이번에는 Amgen과 Novartis가 공동으로 진행중이던 BACE1 저해제 CNP520 (umibecestat)인데, 이번에는 치매 증상이 아직 나타나지 않은 환자들을 대상으로한 예방적 치료에서 효과가 나타나지 않아 임상을 중단한다고 발표했습니다. BACE1은 아밀로이드 전구체를 응집 가능한 아밀로이드 단일체로 전환시켜주는 효소입니다. 현재 Biogen과 Eisai 역시 BACE1 저해제 Elenbecestat의 임상3상을 진행중입니다. 한편 Amgen은 CNP520을 Novartis와 공동개발하면서 편두통 치료제 Aimovig의 판매권을 연계시켜놨기 때문에 향후 귀추가 주목됩니다. 두 회사는 Aimovig의 판매를 놓고 법정 소송을 벌이고 있기도 합니다.

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M&A, Licensing

Merck (MRK), Biogen (BIIB), Skyhawk Therapeutics: Merck가 Skyhawk Therapeutics와 뇌신경질환 및 암 치료제 발굴에 대한 라이선스 계약을 맺었습니다. 계약조건은 후보물질 당 선수금과 마일스톤 합 $600M 규모입니다. 또한 Biogen은 Skyhawk와 올해 초에 맺은 계약에 더 많은 후보물질을 포함하도록 확장 계약했습니다. 2018년에 창업한 비상장 기업 Skyhawk Therapeutics는 alternative mRNA splicing을 타게팅하는 small molecule을 스크리닝하는 기술인 SkySTAR technology를 보유하고 있습니다. Skyhawk Therapeutics는 2018년 Celgene과 선수금 $60M 규모, 2019년 초 Biogen과 선수금 $74M 규모, 지난 5월 Takeda와 비공개 규모의 라이선스 계약을 맺은 후 벌써 네번째 대형 제약사와의 계약입니다. 올해 들어 비상장 회사들과 빅팜들의 라이선스 계약이 잦은데, 내용을 뜯어보면 한가지 키워드를 발견할 수 있습니다. 바로 ‘new modalities to undruggable targets’ 인데요, small molecule이나 항체를 이용해 단백질을 타게팅하는 전통적인 방식으로는 불가능한 타겟들에 대한 새로운 유형의 접근법입니다. 효소 활성 부위가 없다던가, 세포 내부에 존재한다던가 하는 타겟들에 대해 RNA를 타게팅하거나 세포 내 ubiquitin 시스템을 이용해서 단백질을 타게팅하는 등의 방식입니다. 성과가 나오려면 2-3년은 걸릴 테니 2021년 쯤에는 신약개발의 트렌드로 자리 잡을 수 있을지 주목해야할 것 같습니다.

 

 

Gilead Sciences (GILD), Lyndra Therapeutics: Gilead가 비상장 기업 Lyndra의 플랫폼을 이용해서 HIV 의약품의 서방형 (long-acting) 제제를 만드는 협업 계약을 맺었습니다. Lyndra는 서방형 제제 기술을 지닌 기업으로 Gilead는 몇 달전 Lyndra의 시리즈 B에 투자하기도 했습니다.

 

 

Celgene (CELG), Nimbus Therapeutics: Celgene이 비상장 기업 Nimbus로부터 추가적인 파이프라인 라이센싱을 했습니다. Celgene은 면역항암제 후보인 HPK1 저해제를 비공개 규모에 라이센싱했습니다. Celgene은 이전에도 Tyk2, Sting agonist 등을 Numbus로부터 라이센싱해서 개발중입니다. Nimbus는 Celgene 이외에도 Gilead, Roche, Monsanto 등과 라이센싱을 맺고 있습니다.

 

 

Johnson & Johnson (JNJ), Celsius Therapeutics: JNJ가 VEGA 프로그램의 바이오마커 발굴을 위해 Celsius와 협업계약을 맺었습니다. 2018년 창업한 비상장 기업 Celsius는 단일세포 단위에서 유전체 분석을 하는 기업입니다.

 

 

Mirati Therapeutics (MRTX), Novartis (NVS): KRAS G12C 저해제인 MRTX849를 개발중인 Mirati가 Novartis의 SHP2 저해제 TNO155와의 병용을 위해 협업 계약을 맺었습니다. KRAS 유전자는 모든 종류의 암을 통틀어 약 1/4 정도에서 돌연변이가 발견되는 중요한 발암 유전자인데 효소활성부위가 없고 세포 내부 단백질이기 때문에 그동안 직접 타게팅하는 약을 만들지 못했습니다. 최근 ASCO에서 Amgen인 KRAS G12C 저해제 AMG510의 긍정적인 초기 임상 결과를 발표하면서 뜨거운 관심사로 떠오른 바 있습니다. SHP2는 KRAS의 상위단계에서 KRAS와 상호작용하는 단백질로 RAS/MAPK 신호전달체계에서 중요한 역할을 담당하고 많은 수의 암에서 과대활성화되어 있습니다. Mirati는 올해 말에 MRTX849의 초기 데이터를 발표할 예정입니다.

 

 

Jazz Pharmaceuticals (JAZZ): Jazz가 요즘 핫한 RAS 분야에 뛰어들었습니다. Jazz는 영국의 Redx Pharma로부터 범 RAF 저해제 프로그램을 선수금 $3.5M, 마일스톤 포함 총액 $203M+로얄티에 인수했습니다. RAF 역시 RAS/MAPK 신호전달체계를 구성하는 요소 중 하나입니다.

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기타

Oxford Nanopore Technologies, Illumina (ILMN): 영국의 Oxford Nanopore Technologies가 2018년 매출이 246% 증가 (2017년 $17.8M에서 2018년 $43.7M)으로 증가했고 주문량 역시 두배 이상 ($24.5M에서 $60.6M) 증가했다고 발표했습니다. Oxford Nanopore Technologies는 3세대 DNA 시퀀싱 장비를 개발하는 비상장 회사로 핸드폰에 장착할 수 있을 정도로 소형화된 장비들을 개발, 판매하고 있습니다. 3세대 DNA 시퀀싱은 Illumina로 대표되는 2세대 장비의 단점인 짧은 시퀀싱 길이와 사전 증폭을 극복한 시퀀싱으로 기대를 모으고 있지만 아직 Illumina 장비의 정확도는 극복하지 못하고 있습니다. Illumina의 3세대 장비업체 Pacific Biosciences of California의 인수를 세계에서 유독 영국만 반독점법으로 딴지를 걸고 있는 이유가 Oxford Nanopore Technologies 가 영국 기업이기 때문이라고 의심받고 있기도 합니다.

한편 Illumina는 2분기 실적보고에 앞서 매출 예비 데이터를 발표했는데 팩트셋 컨센서스인 $888.3M에 크게 못미치는 $835M을 발표했고 2019년 매출 성장율 가이던스를 13~14% 성장에서 6% 성장으로 낮췄습니다. 매출 부진의 주요 원인은 주력 시퀀싱 장비인 NovaSeq과 NextSeq의 판매부진, 마이크로어레이 매출의 감소, 소비자 유전체 시장의 성장 둔화 등을 꼽고 있습니다. NGS 시장의 70% 이상을 점유하고 있는 것으로 알려져있는데 Illumina가 올해는 신제품 출시 계획이 잡혀있지 않고, 3세대 시퀀싱 업체 Pacific Biosciences of California의 인수가 지체되고 있는데, Illumina 왕국에 균열이 오는걸까요? 개인적으로 아직은 아니라고 보고 있습니다만…

 

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아래 표는 위에 언급된 종목들의 일주일간 수익율입니다.

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