중국 CanSino의 Ad5 COVID-19 백신 임상 2상 결과 발표 – 임상 1상과 비교 및 시사점

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이번주 월요일에 발표된 세편의 코로나-19 백신 관련 논문 중 마지막편 중국 CanSino의 임상 2상 결과 요약입니다. CanSino의 백신은 아시다시피 코로나-19 백신으로는 세계 최초로 중국에서 군인을 상대로 승인을 받았습니다.

 

미국 주식시장과는 별 상관 없는 종목이라 건너뛸까도 생각해봤는데 보다 보니 의미있는 점들이 눈에 띄어서 정리해봤습니다. 대체로 미국 쪽 임상시험 결과와 비교해 효능과 안전성 면에서 모두 떨어집니다. 하지만 508명을 대상으로 한 최초의 대규모 임상시험 결과이고 특히 55세 이상 참여자들에 대한 데이터를 볼 수가 있었습니다. 지난 5월에 발표됐던 임상 1상 결과와 비교해 가면서 정리해봤습니다. 임상 1상과 2상 모두 의학 전문지 The Lancet에 발표됐습니다.

 

지금까지 발표된 백신 임상시험 결과들은 아래 링크 참조하시길.

▶ 약장수 텔레그램

▶ Moderna 백신 후보물질 mRNA-1273 임상 1상 결과 논문 발표

▶ Moderna 백신에서 보이는 몇가지 한계점들

▶ Inovio (INO) 코로나-19 백신 후보물질 임상 1상 중간 결과 발표

▶ BioNTech/Pfizer 코로나-19 백신 후보물질 임상 1/2상 중간 결과 발표

▶ AstraZeneca/옥스포드 대학 코로나-19 백신 임상 1/2상 결과 발표

▶ BioNTech/Pfizer 코로나-19 백신 후보물질 BNT162b1 독일 임상 1/2상 결과 발표

 

관련 링크

◆ 임상 1상 논문 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext

◆ 임상 1상 링크 (중국) http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=51154

◆ 임상 1상 링크 (미국) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04313127

◆ 임상 2상 논문 https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31605-6/fulltext

◆ 임상 2상 링크 (중국) http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=52006

◆ 임상 2상 링크 (미국) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04341389

 

후보물질

• 프로젝트명: Adenovirus type 5 (Ad5)-vectored COVID-19 vaccine
• 항원: full-length Spike 단백질
• Vector: Adenovirus type 5 (Ad5)
• 아데노바이러스라는 감기 등 호흡기 질환을 유발하는 바이러스에 코로나바이러스의 Spike 단백질 유전자를 넣은 바이러스. 아데노바이러스 표면에 Spike 단백질을 발현할 뿐 아니라 세포 내로 들어가면 세포내 기작을 이용해 Spike 단백질을 만들어 냄. 만들어진 Spike 단백질이 항원 역할을 함.
• 아데노바이러스는 숙주세포 염색체에 삽입되지 않은 채 오랜 기간 존재하고 발현 수준도 매우 높아서 유전자 치료제 개발 초기 벡터로 시도됐었지만 감기 바이러스라 이에 대한 항체를 가지고 있는 사람도 많고, 사람 몸에 들어가면 항체 반응을 많이 일으킨다는 문제점이 있어서 현재는 유전자 치료제에는 잘 사용되지 않음.

 

임상시험 디자인

 

	임상 1상	임상 2상
디자인	dose-escalation, single-centre, open-label, non-randomised	A randomized, double-blinded, placebo-controlled
Sites	Single center in Wuhan	Single center in Wuhan
모집 대상	18-60세 건강한 성인	18세 이상 건강한 성인
모집 인원	108	508
접종 방법	5 × 10^10 viral particles/mL (N=36) 1 × 10^11 viral particles/mL (N=36) 1·5 × 10^11 viral particles/mL (N=36) 근육주사 1회 접종	5 × 10^10 viral particles/mL (N=129) 1 × 10^11 viral particles/mL (N=253) placebo (N=126) 근육주사 1회 접종

 

• 임상 1상 접종 용량을 고, 중, 저용량 세개의 그룹으로 나눠서 했는데 2상은 1상의 용량 중 중, 하에 해당하는 용량을 테스트. 이하 2상 데이타도 편의상 저, 중용량이라고 부르겠음.
• 임상 2상 환자군의 경우 지금까지 발표된 다른 임상시험에는 포함되지 않았던 55세 이상이 13% 포함되어있고 기저질환자 역시 약 5% 정도 포함되어 있다는 점이 주목할 만함.
• 위에 언급한데로 아데노바이러스에 대한 항체를 이미 가지고 있는 사람들이 많은데 이번 임상시험 참여자들 중 무려 50% 정도가 일정 수준 이상을 보유하고 있음. 1상 때도 마찬가지.
• 주요 백신 개발 업체들 중 아데노바이러스를 벡터로 사용하는 기업은 AZN/옥스포드가 침팬지 아데노바이러스를, J&J가 아데노바이러스 type 26를 사용.

 

안전성

• 부작용의 경우 임상 1상의 중, 저용량과 2상이 대체로 비슷한 프로파일을 보임.
• 가장 문제로 보이는 점은 접종 부위 통증과 발열로 발열의 경우 3등급 이상의 부작용을 보임. 3등급 이상을 심각한 부작용 (SAE)라고 하는데 (5등급이 사망), 미국에서 발표한 임상 결과중에는 3등급 이상의 부작용은 없었음.
• 표 위 (임상 1상), 아래 (임상 2상)

임상 1상

임상 2상

 

결합항체, 중화항체

• 임상 1상의 결합 항체 생성율은 83~97%. 주로 발생한 타이터를 접종전과 비교했는데 회복환자의 타이터가 대조군으로 없어서 좀 의미가 없어보임.
• 결합항체는 14일차에 비해 28일차에 크게 증가. 모더나의 경우 두번째 접종후 2주차에 피크 4주차에 감소, BNTX의 경우 두번째 접종후 1주차에 피크 3주차에 감소세를 보인 것과는 조금 다른 양상.
• 주목할 점은 아데노바이러스에 대한 중화항체를 이미 가지고 있던 사람들의 경우 결합항체 발생율이 조금 떨어진다는 점.

 

• 임상 2상의 결합항체 발생율은 저용량 97% (125/129), 중용량 96% (244/253).
• 중화항체 발생율은 저용량 47% (61/129), 중용량 59% (148/253)으로 미국쪽 데이타에 비해 상당히 낮음. 역시나 한번 접종으로는 안되는 듯.
• 임상 1상과 마찬가지로 14 → 28일차로 가면서 결합항체의 타이터가 크게 증가함.
• 문제는 회복환자 데이타가 없어서 증가한 양이 어느 정도인지 가늠하기가 어렵다는 점.

 

• 임상 2상 결과에서 아마도 가장 중요한 부분이 될 듯 한데, 논문의 표가 좀 복잡해서 직접 만들었음. 이번 임상 2상의 경우 55세 이상도 참여.
• 연령대별로 항체 생성율과 타이터를 보면 결합항체, 중화항체 모두 연령이 높아질 수록 낮아짐.
• 생바이러스를 사용한 중화항체의 생성율과 타이터는 55세 이상의 경우 18-44세와 비교했을 때 중용량 접종군에서 절반 이하 수준.
• 남녀간 차이는 별로 없음.

 

결합항체 생성율	중용량		저용량		플라시보
	14일차	28일차	14일차	28일차	14일차	28일차
18-44세	64%	98%	61%	99%	0%	0%
45-54세	40%	94%	38%	97%	0%	0%
55세 이상	28%	94%	29%	88%	0%	0%

 

결합항체 타이터	중용량		저용량		플라시보
	14일차	28일차	14일차	28일차	14일차	28일차
18-44세	126.9	791.8	106.0	700.0	20.3	20.3
45-54세	67.2	488.4	64.8	424.2	20.0	20.0
55세 이상	49.4	509.0	51.4	383.1	24.5	25.7

 

생바이러스 사용	중화항체 발생율			중화항체 타이터
	중용량	저용량	플라시보	중용량	저용량	플라시보
18-44세	68%	53%	1%	24.6	21.2	4.1
45-54세	52%	44%	0%	16.6	17.8	4.0
55세 이상	26%	29%	0%	9.6	9.5	4.6

 

가짜 바이러스 사용	중화항체 발생율			중화항체 타이터
	중용량	저용량	플라시보	중용량	저용량	플라시보
18-44세	88%	85%	1%	72.4	58.2	5.5
45-54세	78%	81%	0%	48.6	56.1	5.1
55세 이상	82%	76%	0%	46.6	42.4	6.8

 

T세포 반응

• 인터페론 감마로 측정한 T세포 반응의 경우 임상 1상에서는 14일차에 피크를 이루고 28일차에는 감소 (전체 백혈구 측정).
• 그러나 CD4+와 CD8+로 구분해서 분석한 경우 감소하지 않음. 아마도 백혈구 내에서 T세포가 아닌데 인터페론 감마를 내보내는 놈이 있는건지는 잘 모르겠음.
• 그밖에 TNFα, IL-2 등의 염증성 사이토카인을 분비하는 CD4+, CD8+ T 세포들도 증가.
• 임상 2상에서는 전체 혈액에서 인터페론 감마 양성 세포의 28일차만 측정. 인터페론 감마 양성 비율은 저용량 그룹 91% (118/129), 중용량 그룹 95% (241/253).

 

임상 1상

 

임상 1상

임상 2상

• 연령별로 T세포 반응도 봄. T 세포 반응의 경우 연령별 차이는 크지 않음.

 

결론

• 대체로 임상 1상 108명의 결과와 2상 508명의 결과는 크게 다르지 않음. 따라서 샘플 사이즈가 작은 미국쪽 백신들도 임상시험 사이즈가 커진다고 항체 생성율이 100%에서 90%가 될수는 있어도 50%가 될 것 같지는 않음.
• 중화 항체 생성율이 47~59%로 너무 낮음. 텔레그램에 샘플사이즈 508명에 항체 생성율 96~97%로 긍정적이라고 적었는데 결합항체 생성율을 중화항체 생성율로 잘못봤음. 완전 오판.
• 부작용도 미국쪽 백신에 비해 심함.
• 아데노바이러스 항체가 있는 사람들의 경우 보호효과가 떨어짐.
• 그나마 T세포 반응이 90% 이상 나오는 점은 긍정적.
• 이번 임상시험은 55세 이상의 데이터를 보여준 첫 사례. 예상했던 대로 연령이 높아질 수록 중화항체 생성율과 타이터가 낮아짐.
• 반면 연령이 높아져도 T세포 반응은 큰 변화가 없어 보이는 점은 긍정적.
• 중국에서 군인들 대상으로 세계 최초로 승인을 받았는데, 군인을 대상으로 대규모 임상시험을 하겠다는 건지...