CAR-T vs bispecific antibody : 네이버 블로그 (2018/10/1)

최근 multiple myeloma (혈액암의 일종) 미팅에서 Amgen이 AMG-420이라는 신약의 preliminary data를 발표합니다.  대형 바이오텍에서 이제 임상 1기에 불과하고 고작 다섯명의 결과 밖에 없는 데이터를 발표한 것이 무슨 대수냐 할 수 있습니다.  당연히 큰 뉴스거리를 만들지는 못하고 조용히 지나갔습니다.
 
하지만 이 보도가 나간 후 두 종목이 살짝 하락세에 접어듭니다.  작년 연말 두번의 악재로 크게 얻어맞고 최근 회복중이던 Celgene (CELG)과 그 파트너 Bluebird Bio (BLUE) 입니다.

많이 아시는 대로 CELG은 multiple myeloma 치료제들이 주력 상품이고 매출의 대부분을 차지하고 있습니다.  CELG은 BLUE와 손잡고 차세대 multiple myeloma 치료제로 CAR-T 치료제인 bb2121을 개발중에 있습니다.  bb2121은 2017년 여름 ASCO 미팅에서 가장 화제를 모았던 치료제로 매출이 전혀 없는 BLUE의 시총을 $10빌리언 가까이 끌어올려준 장본인이고 현재 임상 실험 2/3기를 진행중입니다.  2018년 ASCO 데이터에 따르면 다른 체료제들이 실패한 환자들을 대상으로 한 임상실험에서 더 이상은 좋아지기 힘든 95%의 ORR¹ 과 11.8개월의 PFS²를 보여준 기적과 같은 치료제입니다.  Breakthrough Therapy Designation을 받았고 누구도FDA 승인을 의심하지 않는 치료제입니다. 

bb2121

그러면 AMG-420 이라는 이제 겨우 출발점에 선 치료제가 무엇이길래 기적의 치료제라는 CAR-T 치료제를 살짝이나마 흔들 수 있었던 걸까요?  그걸 이해하기 위해서는 우선 CAR-T 치료제가 뭔지부터 간단히 살펴봐야할 것 같습니다.
 
CAR-T는 Chimeric Antigen Receptor-T cell의 약자입니다.  면역세포인 T세포는 외부 항원을 인식하는 단백질인 Antigen Receptor를 세포 표면에 가지고 있어서 Antigen Receptor와 반응하는 항원을 가진 세포나 박테리아와 같은 외부 이물질을 만나면 공격을 합니다.  CAR-T는 환자의 T세포를 추출한 후 유전자 재조합 기술을 통해서 암세포와 반응하는 Antigen Receptor를 발현하도록 만든 후 다시 환자에 주입해 환자 본인의 T세포가 암세포를 공격하도록 하는 치료법입니다 (윗 그림 참조).
 
현재 FDA 임상 승인을 얻은 CAR-T 치료제는 백혈병 치료제인 노바티스의  Kymriah와 림프종  치료제인 길리어드의 Yescarta 두가지가 있으며 다른 여러 치료제들이 FDA 판매승인을 얻기 위해 대기중입니다.  CAR-T 치료제는 기존의 치료법으로는 불가능했던 엄청나게 높은 치료율로 기적의 항암제로 불리지만 몇가지 문제점을 가지고 있습니다.  1년 치료비가 half million dollar에 이를 정도로 가격이 비싸고, 환자의 면역세포를 뽑아 유전자 조작을 한 후, 인공배양을 하고 나서 환자에 재주입을 하기 때문에 공정이 복잡하고 시간이 오래 걸릴 뿐만 아니라 기술을 보유한 특정한 병원에서만 치료가 가능합니다.  또한 부작용도 만만치가 않습니다.
 
이러한 CAR-T 치료의 단점을 극복하기 위한 여러 치료제들이 시도되고 있습니다.  대표적인 것이 off-the-shelf CAR-T라는 치료법인데 이에 대해서는 다음 기회에 소개를 드리겠습니다.  또다른 방법은 오늘 소개해드려고 하는 Bispecific Antibody 입니다.
 
항체(antibody)는 최근 20여년간 급속도로 그 쓰임새가 늘어나고 있는 혈액내 면역 단백질로 치료제로도 널리 쓰이고 있습니다.  유명한 항체 항암제로는 Herceptin이 있습니다.  항체는 혈액 내 면역 세포인 B세포에서 만들어지는데, 세포 융합기술을 이용해서 특정 항체를 실험실에서 대량생산하는 기술인 단일클론 항체 (monoclonal antibody)가 주로 사용되어 왔습니다. 

항체 (antibody)의 구조

최근에는 재조합 항체 기술이 발달하게 되면서 특정 항체 유전자를 클로닝해서 대량생산에 적합한 세포에서 발현시키는 것이 가능해졌을 뿐만 아니라, 클로닝 된 항체 유전자를 재조합해서 자연상태에는 존재하지 않는 다양한 형태의 항체 변형체들을 만들어내고 있고 이를 임상에 적용시키려 하고 있는데 그중 한가지가 bispecific antobody, 즉, 두가지 항원과 반응하는 항체들입니다.

Bispecific antibody의 여러 형태들

 
항체는 Y 형태의 단백질로 두개의 단백질이 결합하여 만들어지는데, Y 형태의 두 끝부분이 항원과 결합하는 부위(antigen binding sites)입니다.  항체의 유전자를 조작하여 여러 형태의 재조합 단백질들이 만들어졌는데, AMG-420은 이중 BiTE (Bispecific Target Engager)라는 형태의 재조합 항체입니다.  AMG-420의 한쪽 항원 결합 부위는 BCMA라는 암세포 세포 표면 단백질과 결합하고, 다른 한쪽 항원 결합 부위는 CD3 이라는 T세포의 표면 단백질과 결합합니다.  그 결과 CAR-T와 유사한 형태로 암세포와 T세포를 반응하도록 (engage)하는 매개자 역할을 하게 됩니다.  BLUE의 bb2121역시 BCMA와 반응하도록 유전자 재조합 된 CAR-T세포입니다.  즉, 복잡하게 환자의 T세포를 꺼내 유전자 조작을 하는 등의 과정 (CAR-T)을 생략한 채, BiTE라는 물질을 체내에 주사해서 환자의 T세포가 암세포를 공격하도록 해주는 치료제인 것입니다.
 
이러한 bispecific antibodies들은 위에서 언급한 CAR-T의 여러 문제점들 – 가격, 공정의 복잡성과 공정 시간, 치료 장소의 제한 등을 단번에 해결해 줍니다.  다른 여타 항암 치료제처럼 보통의 병원에서 주사 한번으로 치료할 수 있을테니까요.  단, 이들이 CAR-T와 유사한 정도로 높은 효능을 보여준다는 가정하에서 말이죠.
 
현재 FDA 승인을 얻은 bispecific antibody로는 역시 Amgen의 Blincyto가 유일합니다.  Blincyto는 노바티스의  Kymriah, 길리어드의 Yescarta 와 동일한 암세포 표면 단백질 CD19을 타겟팅해서 T세포와 반응하도록 만들어진 BiTE 입니다.  그러나치료율이 CAR-T에 비해 좀 떨어지고 몇몇 문제점들이 있는 관계로 크게 주목 받지는 못했습니다.  

Blincyto

과연 AMG-420은 CAR-T를 넘어서는 첫번째 bispecific antibody가 될 수 있을까요?  임상 1기의 다섯 명 정도의 작은 환자군 데이타에 의하면 그럴 가능성이 엿보입니다. 그리 된다면 CELG, BLUE의 주주 입장에서는 그리 반가운 소식은 아니지만 환자들을 위해서는 분명 좋은 소식이 될 것이 분명해 보입니다.
 
아래 표는 현재 임상실험을 진행중인 여러 bispecific antibodies 입니다 (모두가 CAR-T의 대체제로 만들어진 것은 아닙니다. 또한 모두가 항암제 역시 아닙니다. bispecific antibodies는 매우 다양한 용도가 있습니다).  언젠가는 이들 가운데 항암 치료의 진정한 game changer가 나오기를 기대해 봅니다.
 

출처: Drug Des Devel Ther. 2018 12,195 Sedykh et al.

** 참고 **
1 Overall Response Rate (ORR): 정해진 기간 동안 정해진 크기 이상으로 암의 크기가 줄어드는 환자의 비율. Partial Response (PR)과 Complete Response (CR)의 합.
2 Progression-free survival (PFS): 환자가 암과 같은 질병이 더 악화되지 않은 채 생존하는 기간. 과거 암 치료제의FDA 승인은 ORR만으로도 가능했으나 점점 FDA가 PFS 결과를 요구하는 추세.