환자수 200,000명 미만인 희귀질환 (rare disease)을 orphan disease라고 합니다.  아직 치료제가 없거나, 있어도 약효가 좋지 않은 orphan disease의 치료제 개발을 촉진하기 위한 FDA의 프로그램으로orphan drug designation이란 것이 있습니다.  제약회사들이 마켓 사이즈가 작은 희귀질환에 대한 치료제를 개발할 메리트가 없는 점을 고려해서 orphan drug의 치료제 개발에 대한 인센티브를 제공하기 위해 마련된 장치입니다.  Orphan drug으로 지정되는 경우 세금 혜택, FDA 승인 신청 수수료 면제 등의 혜택이 주어지는데, 주어지는 혜택 가운데 가장 중요한 것이 동일 기제의 약제에 대해 7년 동안 마켓 독점권을 보장한다는 점입니다.  EU에도 비슷한 프로그램이 있는데, 한술 더 떠서 10년을 보장해 줍니다.  또한 환자수가 적은 만큼 비싼 약값이 용인됩니다.  기존의 치료 방법이 없는 경우 PBM의 formulary에서 preferred drug으로 지정될 가능성도 높아집니다.  Orphan drug designation을 받고 시장에 진출한 신약들 중 블락버스터 (연매출 $1B 이상)을 기록중인 약들이 꽤 많습니다.
 
장사를 하는데 7년간 마켓 독점권을 정부에서 보장해준다면 이처럼 쉬운 장사가 없겠죠.  물론 orphan drug이라고 무조건 성공하는 것은 아닙니다.  동일 기제의 약에 대해 독점권을 주는 것이기 때문에 같은 질병에 대해 다른 기제로 더 뛰어난 약효를 보이는 경쟁제품이 나올 수도 있습니다.  경쟁 제품이 없더라도 마켓 사이즈가 너무 작아 예상 매출이 그리 크지 않는 경우도 생각해 볼 수 있습니다.  하지만 회사들도 이런 점을 알기 때문에 일부러 작은 마켓부터 시작해서 다른 유사한 질환으로 점점 그 적용 범위를 넓혀가는 (label expansion) 전략을 구사하기도 합니다. 
 
만약에 clinical stage의 제약회사가 처음으로 출시하는 약이 orphan drug이라면 경쟁이 치열한 질병에 대해 약을 출시하는 경우보다 성장 속도가 빠를 것을 예상할 수 있습니다.  물론 clincal stage에서 commercial stage로의 전환이 쉬운 일이 아니고 좋은 약을 개발해 놓고 상업적인 실패를 거두는 회사들도 많이 있습니다.  Orphan drug designation이 상업적인 성공을 보장해 주지는 못하겠지만 적어도 확률은 높여준다고는 말할 수 있을 것 같습니다.  마켓 사이즈가 커서 블락버스터 포텐셜을 지닌 약품이라면 두말할 나위도 없을 테고, 그렇지 못한 경우라도 label expansion이나 파이프라인의 다른 후보물질 개발을 위한 지속적인 cash flow를 제공해 줄 수 있을테니까요.  당연히 그런 회사의 주식 또한 향후 5년여간 크게 상승하리라고 예상할 수 있습니다. 
 
아래 리스트는 2016년 이후 미국에 상장(OTC 제외)된 제약사에서 FDA의 승인을 얻은orphan drug들의 목록입니다.  Label expansion이 아닌 신규 승인을 얻은 신약들 중 해당 회사의 첫번째나 두번째 제품인 경우로만 한정했습니다.  이중에 어떤 회사가 흙 속의 진주가 될지는 좀 더 지켜봐야겠습니다.  관심 가는 회사가 있으시면 각 회사에 대한 due diligence는 각자의 몫입니다.

순서는 2016년 이후 승인일 순입니다.
*표시된 약은 해당 회사의 두번째 출시약입니다 (라이센스 출시 포함).
예상 연매출은 구글 검색으로 찾았습니다.  정확성에 대해서는 보장 못합니다.

3대 메이져 PBM중 한군데인 Express Scripts의 2019년 Formulary 변경사항을 발표했습니다. 이중 제조사가 한군데인 약들의 변경사항입니다.  

이 많은 약들을 다 알지 못해서 제 눈에 띄는 부분만 간추리면,

- Hep C: Abbvie의 MAVYRET 제외되고 Merck의 ZEPATIER 가 추가됨. Gilead의 SOVALDI도 제외.
- Factor VIII: Eloctate (Sanofi가 올 초 인수한 Bioverativ 제품) 배제
- IBS-C: Synergy Pharma의 Trulance 신규 포함
- 제네릭이 있는 Branded가 다수 제외

주가에 영향을 줄만한 약들중 배제된 약이 있으면 알려주시면 감사하겠습니다.

오랫만에 글 써 봅니다. 요즘 바쁘기도 하고, 시장도 좋지 않고 해서 통 글을 못쓰다가 이번주에 바이오 분야에서 몇몇 주목할만한 뉴스들이 나와서 간단히 요약해 봅니다.

우선, 지난주는 크리스퍼 유전자 가위로 시끌벅적했습니다.  중국의 Jiankui He 라는 과학자가 크리스퍼 유전자 가위 기술을 이용해서 유전자 조작을 한 인간 배아를 만들었고 쌍둥이 아기까지 출생하는 일이 있었습니다.  에이즈에 걸렸지만 아이를 가지고 싶은 부모들에게 에이즈에 걸리지 않도록 유전자 조작을 한 아이를 낳게 해준건데요, 어제는 두번째 아이도 임신중이라는 소식도 전해졌습니다.  이런 황당 무개한 사건은 당연히 정부 규제 없이 벌어진 일이라 중국 당국의 조사를 받고 있고, 이와 관련됐던 미국의 과학자들 역시 정부의 조사를 받고 있습니다.

중국 발 크리스퍼 뉴스에 묻혀서 오늘 비교적 조용히 지나간 크리스퍼 뉴스가 있는데, Editas Medicine (EDIT)이 크리스퍼를 이용한 치료법을 인간을 대상으로 하는 임상실험에 대해서 진행해도 좋다는 미 FDA의 승인을 받았습니다.  이로써 미국 내에서는 최초로 인간을 대상으로 크리스퍼 가 적용되게 되었습니다.  Allergan (AGN) 과 공동으로 진행하는 이 임상실험은 Leber Congenital Amaurosis type 10 (LCA10)이라는 희귀 안구질환의 치료를 목적으로 하고 있습니다.  올 중반 CRISPR Therapeutics (CRSP)와 Vertex Pharma (VRTX)가 공동으로 유럽에서 임상실험을 진행하고 있기는 합니다.

마지막으로, Fate Therapeutics (FATE)는 NK 세포를 이용한 면역항암 치료에 대한 임상실험에 대해 진행해도 좋다는 미 FDA의 승인을 얻었습니다.  여기서 중요한 것은 이 NK 세포를 iPSC (induced pluripotent stem cell, 우리말로 하면 유도만능 줄기세포가 되네요)를 이용해서 만든다는 점입니다.  2006-7년 경 일본의 야마나카 신야 교수 팀이 개발한 기술로, 기존의 난자를 이용한 핵치환에 의한 줄기세포 생성 방법을 극복할 수 있어서 줄기세포 연구에 새로운 장을 열었다고 평가받는 기술입니다.  이 업적으로 야마나카 교수는 노벨상을 받았구요.

아마도 지난 10여년간 바이오 분야에서 가장 획기적이었다고 평가받는 업적으로 꼽을 수 있는 iPCS와 CRSPR 유전자 가위가 이제 부쩍 우리 실생활에 가까이 다가왔다는 느낌입니다.

지난 2016년 대선에서 큰 이슈 중 하나였던 약가 인하 정책이 트럼프의 당선 이후 잠잠했다가 최근 다시 수면위로 불거지고 있습니다.  당시 클린턴 캠프에 의해 주도되던 약가 인하 정책은 주로 제약회사들이 약값을 함부로 올리지 못하게 하는 것에 촛점이 맞춰져 있었습니다. 그러나 최근에 트럼프 행정부 하에서 흘러나오는 정책 방향들은 제약회사보다는 “미들맨”들에게 가는 리베이트에 촛점이 맞춰져 있는 것 같습니다 (https://blog.naver.com/woojkim71/221322611085).

약가 인하 정책을 이해하기 위해서 미국 처방약의 유통 구조에 대해 공부를 좀 해봤습니다. 제가 일하는 동네이긴 하지만 사실 잘은 모르고 있었던 분야입니다.
 
미국에서 제약사들이 처방약을 만들어 소비자인 환자들에게 전달되기까지는 처방약의 유통경로와 이와 별개의 결제 경로를 거칩니다.  이는 처방약이 의료보험 체계 내에서 결제가 되기 때문인데 여러 중간 단계를 거치기 때문에 결과적으로 고비용의 구조가 만들어집니다.

위 그림의 왼쪽 검정색 화살표는 처방약의 유통 경로를, 복잡한 경로의 초록색 화살표는 결제 경로를 나타냅니다.  왼쪽의 유통 경로는 Manufacturer (제약회사) – Distributor (유통/도매업자) – Retailer (소매 약국) – Patient (환자)의 여타 다른 상품들과 동일한 경로를 거칩니다.
 
반면 처방약의 결제 경로는 유통 경로 역방향의 흐름 뿐만 아니라 오른쪽에 Pharmacy Benefit Managers (PBM)과 보험회사들이 더해져서 아주 복잡한 양상을 나타냅니다.
 
처방약 업계의 구성원들
 
Manufacturers: 제약회사들을 말합니다.  우리가 익히 알고 있는 이름들 – 화이자, 노바티스, J&J, 테바 등등 이 해당됩니다.
 
Distributors: 제약회사에서 처방약을 대량으로 구매하고, 보관 창고를 제공하고, 소매 약국에 쉬핑하는 역할을 하는 회사들입니다.  미국에는 3대 메이져 distributors가 있는데 AmerisourceBergen (ABC), Cardinal Health (CAH), McKesson (MCK) 이고 이들 세 회사의 시장 점유율은 2015년 기준 85% 입니다.
 
Retailer: Distributors로부터 처방약을 공급받아 환자들에게 제공하는 소매 약국을 말합니다.  미국의 약국은 크게 세가지 종류가 있습니다 – 대형 약국 체인, 개별 (동네) 약국, mail-order 약국입니다.  대표적인 대형 약국 체인으로는 CVS (CVS)와 Walgreens (WBA)가 있고, 대표적인 mail-order 약국은 Express Script (ESRX)가 있습니다.
 
Pharmacy Benefit Managers (PBM): PBM은 의료보험 체계 내에서 처방약의 관리를 담당하는 회사들입니다.  PBM은 독립적인 회사로 존재하기도 하지만 드물고, 대부분 처방약 업계 내의 다른 참여자들 내부에 존재합니다.  2016년 기준 3대 메이져 PBM이 시장의 80% 가량을 점유하고 있는데, 소매 약국을 하는 CVS가 보유한 CVS Caremark, mail-order 약국인 Express Script, 그리고 의료보험 회사인 UnitedHealth (UNH)가 보유한 Optum이 3대 메이져 PBM 입니다.
 
Public & Private Health Insurance: 국가 주도의 공공 의료보험 시스템을 가지고 있는 한국과 달리 미국은 대부분의 의료 보험을 사보험 회사가 담당합니다.  한국으로 치면 삼성생명 의료보험, 현대화재 의료보험 이런 식입니다.  국가에서 담당하는 의료보험으로는 저소득층과 장애인들을 위한 Medicaid (주정부/연방정부 연합 프로그램)와 소득과 상관없이 65세 이상 노인들에게 제공되는 Medicare (연방정부에서 담당)가 있습니다.  Medicare는 A, B, C, D의 네 파트로 나누어져 있는데 이중 Part D가 처방약에 관한 프로그램입니다. 사보험 업체로는 대표적으로 Unitedhealth (UNH)가 있고 top 25 회사들은 링크(https://www.peoplekeep.com/blog/top-25-health-insurance-companies-in-the-u.s) 참조하시면 됩니다. 이중에는 public 도 있고 private도 있습니다.
 
처방약의 결제 경로 및 현금 흐름
처방약 자체는 일반 상품의 유통구조와 같이 생산자-도매업자-소매업자-소비자의 흐름으로 유통됩니다.  반면 보험업체를 끼고 있는 결제 및 돈의 흐름은 상품 유통구조보다는 조금 더 복잡합니다.
 
의료보험 가입자들은 사보험이나 공공의료 보험에 돈을 내고 가입을 합니다 (Insurance Premium Payment). 보험 회사는 PBM과 계약을 맺고 계약금(contract payment)을 지불합니다.  의료보험 가입자들이 Retailer에게 처방약을 구입할 때 약값의 일부 (copayment or coinsurance)만을 지불하고, 나머지 금액은 PBM에서 지불합니다 (product payment).  여기까지는 중간에 의료보험 회사 하나만 있는게 아니고 PBM이란 회사가 끼어든 것 이외에는 쉽게 이해할 수 있는 부분입니다.
 
PBM은 처방약의 formulary (약품 목록)을  관리하고, 약국과의 계약, 제약회사와 약값 흥정, 처방약의 보험 처리 등을 담당합니다. 3대 메이져 PBM은 현행법 하에서 제약회사들에 대해 갑의 위치에 있는데 이것을 가능하게 해주는 것이 formulary를 관리할 수 있는 권한입니다.
 
미국의 의료보험은tiered formulary 시스템을 사용합니다.  사보험의 경우 보통 3개의 tier group, 국가 보험인 Medicare의 경우 5개의 tier group으로 처방약들을 분류합니다.  동일한 약에 대해 여러 개의 공급처가 있는 경우 각각의 tier group에 다른 할인율을 적용합니다.
 
예를 들면, Humira (Abbvie), Remicade (J&J), Enbrel (Amgen)은 모두 관절염 치료제입니다.  3개의 tier system에서 tier-1, 2, 3가 각각 10%, 25%, 40% coinsurance 가 적용된다고 가정하겠습니다.  10% coinsurance란 환자가 10%, 보험사가 90%의 약값을 부담하는 것을 말합니다.  이 경우 어떤 약이 tier-1에 들어가고 어떤 약이 tier-3에 들어갈지를 결정하는 것은 PBM의 권한입니다.  만약에 Humira는 tier-2에 들어갔는데 Remicade는 tier-3에 들어갔다면 두 약의 약값이 같더라도 실제 환자가 지불하는 금액의 차이가 커지기 때문에 환자들은 Humira를 선호하게 되고 제조사들의 매출에도 큰 영향을 미치게 됩니다.
 
제약회사들은 당연히 유리한 tier group에 속하고 싶어합니다.  경쟁하는 약들이 너무 많은 경우에는 formulary 자체에 포함되는 것이 쉽지 않은 경우도 많습니다.  그래서 제약회사들은 PBM들에게 거액의 리베이트를 제공하게 됩니다.  현재 약값의 흥정과 리베이트는 합법입니다. 제약회사들은 이 리베이트가 약값에 더해져 약값을 올리는 요인이 된다고 주장하고 있고, 반면에 PBM은 약값 흥정과 리베이트 시스템으로 인한 제약사간 경쟁 덕분에 약값이 낮아진다고 주장하고 있습니다. 누구의 주장이 맞는지는 알 수 없지만 트럼프 행정부에서는 일단 리베이트 시스템을 손보기로 한 것 같습니다. 오늘 화이자의 어닝 컨퍼런스 콜에서 보였듯 제약회사들은 환영하고 나왔구요.
 
아래 그림은 정가 $101의 약을 팔았을 때 가상의 현금 흐름입니다 (2007년 페이퍼의 데이터인데 지금은 리베이트가 더 올랐으리라 봅니다). 리베이트 다 제하고 제약회사 $74, 도매상 $3, 약국 $5, 그리고 나머지 $19을 PBM과 보험회사가 가져가는 구조입니다.

어제 FDA가 Biosimilar Action Plan을 내놨다는 글을 올렸습니다 (아래 링크 참조). 

https://blog.naver.com/woojkim71/221322114675

FDA가 바이오시밀러의 시장 진입을 촉진하기 위해 여러가지 정책적 도움을 주겠다는 내용인데, 이것만으로는 대형 제약회사들의 특허 소송, 리베이트 등을 통한 복제약품의 시장 진출 늦추기 전략에 얼마만큼 효용이 있을지 모르겠다는 취지의 글이었습니다.

그리고 그날 저녁 바로 다른 블룸버그 발 기사가 올라왔습니다. 
https://www.bloomberg.com/news/articles/2018-07-19/trump-administration-reviewing-proposal-to-curb-drug-rebates

Health and Human Services Department에서 백악관에 프로포잘을 제출했는데 제약회사가 보험사와 PBM에 리베이트 제공을 허용하도록 하는 법안에 손을 보겠다는 내용입니다. 같은날 FDA의 발표 후에 이루어진 발빠른 행보인데, 아직 구체적인 내용은 알려지지 않았지만 내용이 구체적으로 드러나면 헬스케어 업계에 작지 않은 변화를 가져오지 않을까하는 생각이 듭니다. 현재 약값 논쟁에 대해 제약회사들은 PBM이 높은 리베이트를 받아서 환자들에게 돌려주지 않고 있기 때문이라고, 반면에 PBM과 보험사들은 제약회사가 처음부터 너무 높은 약값을 책정했기 때문이라고 서로 비난을 하고 있는 실정입니다.

제약회사들의 리베이트가 없어지면 PBM이나 보험회사들의 수익은 크게 줄어들 것이라고 보여집니다. 이 덕분인지 대표적인 PBM인 CVS Health의 주가는 오늘 2.59% 하락했습니다.

반면에 제약회사 입장에서는 불필요한 지출이 없어진다는 장점이 있습니다. 또한 대형 제약회사들의 로비에 막혀 좋은 약을 개발하고도 시장에서 큰 파이를 얻지 못하던 소형 제약사들에게는 좋은 기회가 되지 않을까 하는 생각도 듭니다. 전체적으로는 리베이트 제공을 금지시키면 약값이 내려갈 여지는 현재보다는 높아질 것 같습니다.

개인적으로 미국의 약값이 비싼 이유는 어느 한쪽 party만의 문제라기 보다는 정부라는 단일 창구 대신 각각의 사보험 업체들이 각각의 제약회사와 직접 약값 딜을 하도록 허용하는 시스템 때문이라고 생각합니다만, 일단 트럼프 행정부에서는 헬스케어 시스템 상의 각각의 플레이어들을 찍어 누르는 방식으로 약값을 낮춰보려고 시도 중인 것 같습니다. HHS의 제안에 구체적으로 어떤 내용이 담겨있는지 앞으로 지켜봐야겠습니다.

그동안 신약을 개발하는 바이오-제약회사들은 여러가지 방법으로 복제약과 바이오시밀러의 시장 진입을 늦춰왔습니다. 신약이 시장에 나온 후 일정 정도 특허에 의해 보호를 받습니다. 보통 특허는 특허 허가 후 20년간 시장 독점을 허용합니다. 그러나 신약이 개발에서부터 FDA 승인이 나기까지 10~12년이 걸리기 때문에 실제로 제약회사들이 시장 독점을 하는 기간은 특허 연장 기간 포함 FDA 승인 후 최대 14년 정도입니다. 그렇지만 제약회사들은 신약에 여러 개의 특허를 순차적으로 걸어 놓는 방법으로 복제약이나 바이오시밀러의 시장 진입을 최대한 늦춰왔습니다. 원 특허는 2020년에 완료되는데 신약의 조제법에 대한 특허는 2024년에, 알약의 코팅에 대한 특허는 2030년에 만료가 되게 하는 식의 전략입니다.

또한 소송을 통해서 복제약/바이오시밀러 개발사들의 진입을 늦추기도 하고, 복제약 제조사와 계약을 맺어서 늦추기도 합니다. 원래 2020년에 들어오기로 했는데 2025년에 들어오는 조건으로 금전적 보상을 한다던지 하는 방식입니다.

또다른 방식은 복제약/바이오시밀러를 만들기 위해서는 약효, 화학적 특성 등 여러가지를 비교하기 위한 오리지날 약품이 있어야 하는데, 이걸 제공하지 않거나 제공하더라도 아주 비싼 가격으로 제공해서 개발 장벽을 높이기도 합니다.

그리고 PBM (Pharmacy Benefit Managers)에게 싼 값에 공급하는 조건, 혹은 리베이트를 주는 방식으로 독점 계약을 맺거나 경쟁제품 보다 높은 보험 요율을 받아내서 경쟁제품의 시장진입을 막기도 합니다.
 
이런 상황에서 오늘 FDA에서 Biosimilar Action Plan을 발표했습니다. 바이오시밀러의 시장 진입을 촉진해서 약값 인하 경쟁을 유발하겠다는 계획입니다. 액션 플랜에 어떤 내용이 담겨있는지 살펴봤습니다. 모두 11가지의 액션 플랜이 나와있습니다.

1. 바이오시밀러 승인 절차의 간소화 및 편의 제공

2. 바이오시밀러 개발을 보다 효과적으로 하도록 돕는 정보 및 다양한 툴 제공

3. Purple Book (허가 받은 바이올로직스들의 제품 비교 리스트)을 보다 자세하게 개선해서  바이오시밀러 개발을 위한 다양한 정보 제공 – 오리지널 약품의 여러 정보들을 제공하겠다는 의미 같습니다.

4. 미국 이외 지역의 보건당국과 데이터 쉐어 협정을 추진해서 레퍼런스 오리지널 약품을 해외에서 가져올 수 있도록 함 – 같은 약이래도 아무래도 미국이 약이 비싸니 해외에서 싸게 가져올 수 있도록 하겠다는 의미.

5. Office of Therapeutic Biologics and Biosimilars (OTBB)를 새로 설립해서  Biosimilar User Fee Act (BsUFA) 가 보다 효율적으로 적용되도록 함.

6. 약을 처방하는 의사들에 대한 교육 강화

7. 바이오시밀라 제약사들에게 약품 레이블에 어떤 내용이 담겨야하는지에 대한 가이드라인 제공

8. 오리지날과 비교해 상호교환성에 대한 명확한 가이드라인 제시

9. 바이오시밀러 개발사들에게 오리지널과 구조, 기능 비교를 위한 명확한 가이드라인 제시 및 유사성에 대해 유도리 제공

10. 퀄리티 콘트로, 제조공정 등에 대한 편의 제공

11. FDA가 이외에 다른 어떤 정책 변화가 필요한지에 대한 공청회 개최
 
이상이 제가 이해한 대로 요약해본 내용입니다. 제가 받은 인상은 FDA에서 바이오시밀러의 시장 진입을 정책적으로 뒷받침하겠다는 의지는 명확해 보입니다. 가령, 다른 나라에서 오리지날 약품을 싼 가격에 들여올 수 있도록 한다던가, 오리지날 약의 여러 정보를 제공하겠다는 내용은 바이오시밀러 개발에 큰 도움이 될 것이 분명해 보입니다. 심사절차도 간소화할 것 같고, 심사기준을 너무 FM대로 적용하지도 않을 것 같아 보입니다. 다만 제일 위에 언급한대로 오리지날 약품을 개발하는 제약사들, 특히 대형 제약사들의 다양한 지연 전술에 대해서는 FDA가 할 수 있는 일이 그리 많아 보이지는 않는 것 같아 보입니다.

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(추가 용어 설명)
바이오시밀라라는 말을 이해하기 전에 우선 바이올로직스 (Biologics)라는 용어부터 아셔야 합니다. 일반적으로 'drug'이라고 하면 화학적으로 합성해서 만드는 '화학물질'을 지칭했었습니다. 예를 들면 아스피린이나 타이레놀 같은 약들입니다. 약 이름이 -nib으로 끝나면 화학물질입니다 (예 Erlotinib). 최근들어 생체 합성 물질이나 생체 추출 물질을 약으로 많이 사용하게 되는데 이걸 바이올로직스라고 합니다. 대부분이 단백질이나 항체 종류입니다. 약 이름 끝이 -mab으로 끝나면 항체입니다 (예 Rituximab). 

화학반응을 통해서 만들어내는 약들과 달리 바이올로직스는 생체합성이라는 특성상 완벽하게 동일한 복제약을 만들어낼 수가 없습니다. 쉽게, 일란성 쌍둥이도 완벽하게 똑같은 사람은 없는 것과 마찬가지 이치라고 생각하시면 됩니다. 반면에 공장에서 찍어내는 아이폰은 (거의) 완벽하게 동일한 제품들이 존재하죠. 그래서 일반 복제약과는 달리 바이오 시밀라 (-similar), 즉 비슷하다는 뜻의 형용사가 뒤에 붙게 됩니다 (라고 저는 이해합니다). 

화학 합성으로 만드는 약은 실제 합성 원가는 크지 않습니다. 그래서 브랜드네임 약과 복제약의 가격차이가 아주 크게 날 수가 있습니다. 반면 생체합성을 해야하는 바이올로직스 종류는 생성 원가가 많이 듭니다. 그래서 바이오시밀러도 복제약임에도 불구하고 브랜디드 약에 비해서 가격이 아주 싸지는 않다는 특성이 있습니다.

며칠전에 헬스케어 섹터에서 2000년 이후 상장한 회사들과 상장후 수익율을 올려드렸습니다. 

애초에 그 리스트를 만들었던 이유가 헬스케어 섹터 내에서 바이오 업종, 특히 신약을 개발하는 종목들을 살펴보기 위해서였습니만 애초에 데이터를 긁어모았던 사이트에서는 인더스트리 구분이 안되어 있어서 그만뒀습니다.  그러다가 finviz에는 인더스트리 구분도 되어있고 상장 날자도 알 수 있는 자료가 있어서 다시 한 번 분류를 해봤습니다.  
 
Finviz는 헬스케어섹터를 모두 15개의 인더스트리로 나눠놨습니다. 

Biotechnology
Diagnostic Substances
Drug Delivery
Drug Manufacturers - Major
Drug Manufacturers - Other
Drug Related Products
Drugs - Generic
Health Care Plans
Home Health Care
Hospitals
Long-Term Care Facilities
Medical Appliances & Equipment
Medical Instruments & Supplies
Medical Laboratories & Research
Specialized Health Services
 
위의 15개 인더스트리 가운데 제약과 관련된 인더스트리만 골라서 시총 상위 50개 기업을 뽑아봤습니다.  

위의 표에서 굵은 글씨로 표시된 회사들은 현재 흑자를 내고 있는 회사들입니다.  모두 12개의 회사가 있습니다.  이중 형광색으로 표시되지 않은 4개의 회사들은 신약을 개발하는 바이오 기업이라고는 할 수 없는 회사들입니다.  8개가 남았습니다.  남은 8개 중 2위인 사노피와 33위의 Mallinckrodt는 역사가 오래된 유럽의 회사들입니다.  아마도 미국 ADR 상장이 2000년 이후라 리스트에 분류가 된 것 같습니다.  역시 제외.  마지막으로 1위의 애브비의 경우 Abbot으로부터 분사되어 나올 때 이미 휴미라라는 블락버스터 신약을 가지고 있었습니다.  역시 제외입니다.  그럼 모두 5개의 회사들만 남습니다. 
 
전형적인 신약개발 업체들 중 2000년 이후 상장한 시총 상위 50개 업체 가운데 18년이 지난 현재 흑자를 내고 있는 기업이 딱 5군데 밖에 없습니다.  나머지 40여 기업들은 매출은 있으나 적자이거나, 아예 매출이 없는 기업들입니다.  5위의 SGEN은 최근 2-3년간  승인 받은 신약들의 매출이 있지만 아직 적자입니다.  8위 ALNY은 첫 신약이 승인받은지 한달도 안됐고  아직 출시도 안됐습니다.  7위 BGNE, 9위 BLUE, 12위 SAGE는 아직 승인받은 약이 없습니다.  그렇지만 다들 시총은 어마어마 합니다.  이게 바로 바이오가 버블인 이유입니다.
 
주가는 현재 기업이 내고 있는 매출/이익과 앞으로 벌어들일 것으로 기대되는 매출/이익의 합으로 정해집니다.  후자 부분은 아직 실현된 것이 아니기 때문에 버블이라고 할 수 있습니다.  아직 승인받아 출시된 제품이 없는 대부분의 바이오-제약 회사들의 주가는 순전히 미래 매출의 기대감만으로 정해집니다.  특히 실패율이 가장 높은 임상 2기가 성공했을 때 보통 피크를 이루는데, 이때의 주가는 마치 개발중인 약이 최고 예상매출을 이뤘을 때의 가치와 맞먹을 정도로 오르는 경우가 많습니다.  이때까지는 순전히 버블이라고 할 수 있습니다. 
 
그러다 점점 주가가 빠지게 되는데 막상 그 신약이 FDA 승인을 얻게 되면 도리어 주가는 곤두박칠 치는 경우가 대부분입니다. 신약이 출시되더라도 보험적용에 들어가는 시간, 의사들에게 홍보하는 시간 등등 시장에 침투하는데 시간이 많이 소요되기 때문에 출시후 대략 첫 1-2년 정도는 매출이 미미하지만 제품의 홍보를 위해 써야할 돈은 많기 때문입니다. 

시장에 출시된 신약이 성공적으로 시장에 침투해서 기대한 만큼 매출 성장을 이뤄나가면서 주가는 다시금 상승합니다. 이때는 현재 매출/이익과 아직 개발중인 다른 신약에 대한 기대매출로 주가가 정해지게 됩니다.  그리고 이때부터의 주가는 매출에 기반한 매출이기 때문에 거품의 정도는 신약 출시 이전과 비교해 많이 줄어들게 됩니다.  신약개발을 하는 바이오-제약회사들의 주가 사이클은 전형적으로 이런 패턴을 보입니다.
 
예전에 바이오 업종을 성장단계에 따라 분류할 수 있고 이중 어떤 단계의 회사를 골라야 성장하는 기업을 고를 수 있는지에 대해 글을 올렸습니다.  위에 설명한 것과 같은 이유로 저는 리드 신약이 임상 단계에 있는 회사들 보다는 승인받은 신약이 있어서 막 성장 단계에 접어든 회사들을 선호합니다.  

https://blog.naver.com/woojkim71/221230769440

https://blog.naver.com/woojkim71/221255452295

https://blog.naver.com/woojkim71/221255471267

 
위의 설명에 대한 예로 EXEL과 ICPT 두 회사의 상장 후 주가 챠트를 첨부합니다.  EXEL은 흑자를 내고 있는 회사이고 매출의 대부분은 두번째 출시 제품인 Cabometyx가 내고 있습니다.  ICPT는 매출은 내고 있으나 아직 흑자 상태에는 접어들지 못한 회사입니다.

최근 multiple myeloma (혈액암의 일종) 미팅에서 Amgen이 AMG-420이라는 신약의 preliminary data를 발표합니다.  대형 바이오텍에서 이제 임상 1기에 불과하고 고작 다섯명의 결과 밖에 없는 데이터를 발표한 것이 무슨 대수냐 할 수 있습니다.  당연히 큰 뉴스거리를 만들지는 못하고 조용히 지나갔습니다.
 
하지만 이 보도가 나간 후 두 종목이 살짝 하락세에 접어듭니다.  작년 연말 두번의 악재로 크게 얻어맞고 최근 회복중이던 Celgene (CELG)과 그 파트너 Bluebird Bio (BLUE) 입니다.

많이 아시는 대로 CELG은 multiple myeloma 치료제들이 주력 상품이고 매출의 대부분을 차지하고 있습니다.  CELG은 BLUE와 손잡고 차세대 multiple myeloma 치료제로 CAR-T 치료제인 bb2121을 개발중에 있습니다.  bb2121은 2017년 여름 ASCO 미팅에서 가장 화제를 모았던 치료제로 매출이 전혀 없는 BLUE의 시총을 $10빌리언 가까이 끌어올려준 장본인이고 현재 임상 실험 2/3기를 진행중입니다.  2018년 ASCO 데이터에 따르면 다른 체료제들이 실패한 환자들을 대상으로 한 임상실험에서 더 이상은 좋아지기 힘든 95%의 ORR¹ 과 11.8개월의 PFS²를 보여준 기적과 같은 치료제입니다.  Breakthrough Therapy Designation을 받았고 누구도FDA 승인을 의심하지 않는 치료제입니다. 

그러면 AMG-420 이라는 이제 겨우 출발점에 선 치료제가 무엇이길래 기적의 치료제라는 CAR-T 치료제를 살짝이나마 흔들 수 있었던 걸까요?  그걸 이해하기 위해서는 우선 CAR-T 치료제가 뭔지부터 간단히 살펴봐야할 것 같습니다.
 
CAR-T는 Chimeric Antigen Receptor-T cell의 약자입니다.  면역세포인 T세포는 외부 항원을 인식하는 단백질인 Antigen Receptor를 세포 표면에 가지고 있어서 Antigen Receptor와 반응하는 항원을 가진 세포나 박테리아와 같은 외부 이물질을 만나면 공격을 합니다.  CAR-T는 환자의 T세포를 추출한 후 유전자 재조합 기술을 통해서 암세포와 반응하는 Antigen Receptor를 발현하도록 만든 후 다시 환자에 주입해 환자 본인의 T세포가 암세포를 공격하도록 하는 치료법입니다 (윗 그림 참조).
 
현재 FDA 임상 승인을 얻은 CAR-T 치료제는 백혈병 치료제인 노바티스의  Kymriah와 림프종  치료제인 길리어드의 Yescarta 두가지가 있으며 다른 여러 치료제들이 FDA 판매승인을 얻기 위해 대기중입니다.  CAR-T 치료제는 기존의 치료법으로는 불가능했던 엄청나게 높은 치료율로 기적의 항암제로 불리지만 몇가지 문제점을 가지고 있습니다.  1년 치료비가 half million dollar에 이를 정도로 가격이 비싸고, 환자의 면역세포를 뽑아 유전자 조작을 한 후, 인공배양을 하고 나서 환자에 재주입을 하기 때문에 공정이 복잡하고 시간이 오래 걸릴 뿐만 아니라 기술을 보유한 특정한 병원에서만 치료가 가능합니다.  또한 부작용도 만만치가 않습니다.
 
이러한 CAR-T 치료의 단점을 극복하기 위한 여러 치료제들이 시도되고 있습니다.  대표적인 것이 off-the-shelf CAR-T라는 치료법인데 이에 대해서는 다음 기회에 소개를 드리겠습니다.  또다른 방법은 오늘 소개해드려고 하는 Bispecific Antibody 입니다.
 
항체(antibody)는 최근 20여년간 급속도로 그 쓰임새가 늘어나고 있는 혈액내 면역 단백질로 치료제로도 널리 쓰이고 있습니다.  유명한 항체 항암제로는 Herceptin이 있습니다.  항체는 혈액 내 면역 세포인 B세포에서 만들어지는데, 세포 융합기술을 이용해서 특정 항체를 실험실에서 대량생산하는 기술인 단일클론 항체 (monoclonal antibody)가 주로 사용되어 왔습니다.