유럽 혈액학 학회 The European Hematology Association (EHA)가 6/11~6/20 10일간 virtual meeting으로 열리고 있습니다. 발표하는 기업들의 보도자료가 지난주 학회 시작과 함께 쏟아져 나왔는데 Weekly Biotech Review에 싣기에는 좀 많아서 따로 뽑았습니다.

지중해성 빈혈/겸상 적혈구 빈혈

CRISPR Therapeutics (NASDAQ:CRSP), Vertex Pharmaceuticals (NASDAQ:VRTX): 수혈 의존적 지중해성 빈혈 (transfusion-dependent beta thalassemia, TDT)과 중증 겸상 적혈구 빈혈 (sickle cell disease, SCD)을대상 CRISPR/Cas9 유전자 편집 치료에 대해 진행중인 두개의 임상 1/2상의 업데이트 데이타 발표.

TDT에 대한 CTX001의 임상 1/2상 CLIMB-111: 환자#1은 β0/IVS-I-110 유전자형이고 매년 34팩의 수혈을 필요로 했었음. CTX001 치료 33일과 37일 후에 각각 호중구와 혈소판의 회복이 나타탐. 치료후 15개월 동안 수혈을 필요로 하지 않고 있음. 환자#2는 β0/IVS-II-745 유전자형이고 매년 61팩의 수혈을 필요로 했음. CTX001 치료 36일과 34일 후 각각 호중구와 혈소판의 회복이 나타탐. 치료후 5개월째 수혈없이 지내고 있음.

SCD에 대한 CTX001의 임상 1/2상 CLIMB-121: 환자#1은 치료 시작전 2년간 매년 5회의 혈관막힘위기 (vaso-occlusive crisis, VOCs)와 5회의 수혈을 필요로 했음. 치료 30일 후 호중구와 혈소판이 회복됨. 치료 9개월까지 VOC와 수혈 없이 지내고 있음.

Bluebird bio (NASDAQ:BLUE): 수혈 의존적 지중해성 빈혈 (transfusion-dependent beta thalassemia, TDT) 대상 유전자 치료제 Zynteglo (betibeglogene autotemcel, 이전 이름 LentiGlobin)의 두개의 임상 3상 데이타 업데이트.

Northstar-2: 23명 환자 대상 중위 추적기간 19.4개월, 19명의 평가 가능한 환자들중 89.5% (17/19)에서 수혈없이 지내고 있음. 17명의 치료전 중위 수혈 횟수는 연간 17.5회.

Northstar-3: 15명 환자 (유전자형: β0/β0 9명, β0/ β+IVS1-110 3명, 상동 IVS-1-110 돌연변이 3명) 중위 추적기간 14.4개월. 평가 가능한 8명에서 75% (6/8)가 수혈 불필요. 최소 7개월 이상 추적환자 13명에서 84.6% (11/13)이 최소 7개월 수혈 불필요. 이 11명은 치료전 중위 수혈 횟수 연간 18.5회.

3건의 간정맥폐색성질환 (veno-occlusive liver disease), 2건의 혈소판 감소증 (thrombocytopenia)이 Northstar-2에서, 2건의 발열 (pyrexia)이 Northstar-3에서 심각한 부작용으로 보고됨. 사망, 이식 실패, 복제 가능 렌티바이러스 발견, 백혈병, 림프종 등의 부작용은 발견되지 않음.

Bluebird bio (NASDAQ:BLUE): 성인과 청소년의 겸상 적혈구 빈혈에 대한 유전자 치료제 Zynteglo (betibeglogene autotemcel, 이전 이름 LentiGlobin)의 임상 1/2상 HGB-206 데이타 업데이트. 데이타 컷오프 시점에서 37명의 환자들이 치료를 받았고 C 그룹 (n=25)의 모든 환자들이 최소 3개월 수혈 중단. 치료후 6개월 이상 지난 16명의 환자들에서 유전자 치료에 의해 생성된 헤모글로빈의 중위 수준이 유지됐고 전체 헤모글로빈의 최소 40% 비중을 유지. 치료후 최소 6개월이 지난 VOC와 급성 흉부 증후군 (acute chest syndrome, ACS) 이력이 있는 14명의 환자들의 VOC, ACS 연간 발생은 99.5% 감소. 장기 추적 임상시험 LTF-303이 진행중이고 올해 하반기 FDA 승인 신청 예정.

Imara (IMRA): 겸상 적혈구 빈혈 (sickle cell disease, SCD)에 대한 IMR-687의 임상 2a상 중간 결과 발표. 24주차 고용량 투여군에서 HbF 를 만드는 F세포 숫자가 플라시보 대비 크게 증가한 것을 확인 (p=0.022) IMR-687은 PDE9 저해제.

Agios Pharmaceuticals (NASDAQ:AGIO): 겸상 적혈구 빈혈에 대한 mitapivat (AG-348)의 개념 증명 임상 1상 잠정 데이타 발표. 9명의 환자가 등록했고 88% (7/8)의 환자에서 헤모글로빈 증가가, 63% (5/8) 환자에서 1.0 g/dL 이상의 헤모글로빈 증가가 관찰. Mitapivat은 경구용 pyruvate kinase-R 활성제로 2,3-diphosphoglycerate 감소와 adenosine triphosphate 증가를 촉진해서 hemoglobin S의 중합화와 적혈구의 겸상화를 방지하는 기제.

비종양 혈액질환

Apellis Pharmaceuticals (APLS): 발작성야간혈색뇨 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)에 대해 pegcetacoplan과 Soliris (Alexion Pharmaceuticals)를 비교하는 임상 3상 PEGASUS에서 primary endpoint인 16주차 헤모글로빈 수치 향상에서 우월성 (Soliris 대비 3.8g/dL, 53% 높음)을 보이며 충족. 올 하반기 FDA에 승인 신청 예정.

Constellation Pharmaceuticals (NASDAQ:CNST): 골수섬유증 (myelofibrosis)에 대한 CPI-0610의 임상 2상 MANIFEST의 데이타를 발표.

Jakafi (ruxolitinib, Incyte)와 병용 1차 치료: 12주차 SVR35 72.5% (37/51), 24주차 63.3% (19/30). 24주차 TSS50 58.6% (17/29).

CPI-0610 단독 2차 치료: 혈액투석 의존 환자들의 비의존 전환 21.4% (3/14). 혈책투석 비의존 환자의 24주차 SVR35 23.8% (5/21), TSS50 47.4% (9/19)

Jakafi 1차 치료 받은 환자들의 Jakfi와의 병용 2차 치료: 혈액투석 의존 환자들의 비의존 전환 34.4% (11/32). 혈책투석 비의존 환자의 24주차 SVR35 22.2% (4/18), TSS50 36.8% (7/19).

CPI-0610는 BET 저해제.

Principia Biopharma (PRNB): 이전 치료 전력이 있는 47명의 면역성 혈소판 감소증 (immune thrombocytopenia, ITP) 환자 대상 rilzabrutinib의 임상 1/2상의 중위 추적기간 18주차 결과를 발표. 12주 이상 치료받은 50% 의 환자(n=26)들이 primary endpoint 충족. 전체 환자군에서는 43%가 충족. Primary endpoint는 최소 5일 간격으로 마이크로리터당 5만 혈소판 증가와 치료전 대비 20만 혈소판 증가. 53%의 환자가 30만 혈소판 이상 수치를 보임. 올해말 임상 3상 시작 예정.

X4 Pharmaceuticals (XFOR): WHIM 증후군 (사마귀, 저감마글로불린혈증, 감염 및 골수카텍시스warts, hypogammaglobulinemia, infections, and myelokathexis)에 대한 mavorixafor의 임상 2상 오픈 레이블 연장 스터디의 결과를 발표. WHIM 증후군은 CXCR4의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 면역 결핍 질환. 투여량에 비례해 백혈구, 호중구, 림프구 수치가 증가. 연간 감염 횟수는 4.63에서 2.27로 감소했고 사마귀 발생은 75% 감소. 임상 3상 진행중이며 2022년에 topline 데이타 발표 예정. Mavorixafor는 CXCR 저해제.

혈액암 – BTK 저해제

TG Therapeutics (NASDAQ:TGTX): 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 (relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia, CLL) 및 림프종 (lymphoma)에 대한 TG-1701 단독 및 umbralisib, ublituximab (U2)과의 병용에 대한 용량 증가 임상 1상 중간 데이타 발표. 단독 치료 용량증가 코호트 (n=25)에서는 모든 용량에서 PR 보고. 단독치료 용량 확장 (dose expansion) 코호트의 평가 가능한 25명의 환자에서 ORR은 CLL 92% (n=12), MCL 33% (n=6), WM 86% (n=7). U2 병용 그룹에서는 모든 질병 타입 토탈 ORR 77% (n=13), CR 3명을 보고. TG-1701은 경구용 BTK 저해제.

TG Therapeutics (NASDAQ:TGTX): 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 (relapsed/refractory CLL)과 외투세포 림프종 (mantle cell lymphoma, MCL)에 대한 umbralisib과 ibrutinib (Imbruvica, J&J, AbbVie, BTK 저해제) 병용의 임상 1/1b상 장기 추적 데이타 발표. 중위 추적기간 43.5개월 (8.4~61). CLL은 ORR 95%, CR 29%, 4년 PFS와 OS 각각 78%, 90%. MCL에서는 ORR 71%, CR 24%, mPFS 10.8개월, mOS 30.7개월. Umbralisib은 경구용 PI3K-delta, CK1-epsilon 이중 저해제.

BeiGene (NASDAQ:BGNE): B세포 림프종에 대한 Brukinsa (zanubrutinib, BTK 저해제)와 tislelizumab의 다수의 임상 결과들을 발표.

Brukinsa 의 임상 1/2상 주변영역 림프종 (marginal zone lymphoma, MZL) 코호트에서 ORR 80%, CR 15%, 18개월 mDOR 66.2%, 24개월 PFS 59.4%, OS 83.2%.

재발성/불응성 광범위 큰B세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)에 대한 Brukinsa 의 네개의 임상시험에서 평균 ORR 29.8%, mPFS 2.8~4.9개월, mOS 8.4~11.8개월.

재발성/불응성 비호지킨 림프종 (relapsed/refractory non-Hodgkin lymphoma, NHL)에 대한 Brukinsa, rituximab (Rituxan, Roche) 병용의 임상 2상에서 non-GCB DLBCL에서는 ORR 35%, mDOR 8.8개월, 재발성/불응성 여포성 림프종 (follicular lymphoma, FL)에서는 ORR 56.3%, mDOR과 mOS는 미도달. r/r MZL의 ORR은 60%.

외절성 NK/T세포 림프종 (extranodal NK/T-cell lymphoma)에 대한 tislelizumab (PD-1 저해제)의 임상 2상에서 ORR 31.8%, mPFS 2.7개월.

재발성/불응성 NK/T세포 림프종에 대한 tislelizumab의 임상 2상에서 ORR 16.7% ~ 23.8%, mDOR 3.2 ~ 8.2개월

BTK 저해제에 대해서는 아래 링크 참조

▶ ASH 2019 정리 (2019-12-11)

기타 혈액암

ADC Therapeutics SA (ADCT): 재발성/불응성 광범위 큰B세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)에 대한 항체-약물 접합체 (ADC) loncastuximab tesirine (lonca)의 두개의 임상시험 결과 공개.

오픈레이블 싱글암 단독치료 임상 2상 LOTIS 2: ORR 48.3% (70/145), CR 24.1% (35/145). 1차 치료, 혹은 마지막 차 치료 실패 환자군의 ORR은 각각 37.9%와 36.9%. mDOR 10.3개월 (2019년 발표에서는 6.7개월).

Imbruvica (ibrutinib, BTK 저해제, J&J, AbbVie) 병용 오픈레이블 싱글암 단독치료 임상 1/2상 LOTIS 3: 임상 2상에 사용될 용량군에서 ORR 75.0%, CR 58.3%.

Lonca는 CD19 항체와 약물의 접합체.

Aprea Therapeutics (NASDAQ:APRE): TP53 돌연변이 양성 골수 형성이상 증후군 (myelodysplastic syndromes, MDS)과 TP53 돌연변이 양성 급성 백혈병 (acute myeloid leukemia, AML)에 대한 APR-246 (eprenetapopt), azacitidine 병용의 임상 1/2상 업데이트 데이타 발표. 데이타 컷오프 기준 28명의 평가 가능한 MDS 환자에서 ORR 75%, CR 57%. 중위 추적기간 9.7개월 기준 ITT 환자의 mOS 12.1개월. 3사이클 이상 치료를 받은 환자의 mOS 13.7개월. APR-246은 TP53 유전자 산물인 p53 단백질을 재활성화 시키는 small molecule.

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TAK): 다발성 골수종 (multiple myeloma, MM)에 대한 Ninlaro (ixazomib)의 임상시험 결과 업데이트. Ninlaro 단독 1차 유지 치료에 대한 임상 3상 TOURMALINE-MM4에서 플라시보 대비 PFS 향상 34% (hr = 0.66)을 보이며 primary endpoint 충족. MPFS 17.4개월 vs 9.4개월. Secondary endpoint인 OS는 미도달. Ninlaro는 경구용 proteasome 저해제로 2015년 lenalidomide, dexamethasone과 병용으로 MM에 대해 승인.

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